研究發現：結構不穩定突變將Bcl-2從抗凋亡蛋白轉變為促凋亡蛋白

Bcl-2家族蛋白是高度保守的分子，在調節線粒體凋亡蛋白的釋放中起關鍵作用。它們具有Bcl-2同源結構域，具有序列和結構的相似性，是它們相互作用和功能的必要條件。

該家族的抗凋亡成員，包括Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1，具有四個BH結構域(BH1至BH4)。另一方面，促凋亡的多黑洞成員如Bax、Bak和Bok也有四個黑洞結構域。而Bid、Bim等BH3-only成員只具有BH3域。一些BH3-only蛋白具有直接激活Bax和Bak的能力，導致它們的同源寡聚化和線粒體外膜(MOM)氣孔的形成。這個過程在調節細胞凋亡中是至關重要的。

令人驚訝的是，multi-BH抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的結構表現出顯著的相似性。主要問題在于能否通過修飾Bcl-2內部的關鍵結構元件，將抗凋亡的Bcl-2轉化為類似Bax的促凋亡蛋白。

為了解決這個問題，來自中國和美國的一組研究人員闡明了線粒體蛋白Bcl-2結構不穩定突變誘導細胞凋亡的機制。

研究人員對Bcl-2蛋白高度保守區域內的關鍵氨基酸進行了突變。他們發現位于Bcl-2蛋白152 (E152)位置的谷氨酸在調節其功能方面起著關鍵作用。E152突變(E152A, E152C, E152S)能夠通過在缺乏Bax和Bak的細胞中從線粒體中釋放細胞色素c來誘導細胞凋亡。

“有趣的是，當Bcl-2蛋白的跨膜區域被切除并引入E152突變時，線粒體外膜形成了多聚體結構。這種結構變化暴露了更多的BH3結構域，最終導致了促凋亡的功能，”Jialing Lin分享道。

進一步的機制研究表明，E152突變可以消除與K22和S105形成的氫鍵，從而降低Bcl-2的結構穩定性，并且K22和S105突變體也具有與突變體E152相似的促凋亡功能。因此，通過體外脂質體實驗，研究人員發現WT Bcl-2和E152S突變蛋白均可通過tBid介導形成大孔隙，調控膜內約10kd的分子釋放。

“我們的研究為現有的關于細胞凋亡的文獻做出了貢獻，”共同通訊作者Quan Chen說。“它為開發靶向Bcl-2的輔助藥物作為癌癥治療方法引入了新的概念和潛在的途徑。”

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