新研究發(fā)現(xiàn)，N端乙酰化的作用

卑爾根大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系的Thomas Arnesen教授說(shuō):“多年來(lái)，我們已經(jīng)知道幾乎所有的人類蛋白質(zhì)都被一種特定的化學(xué)基團(tuán)修飾，但其功能影響仍然不明確。人類細(xì)胞中最常見(jiàn)的蛋白質(zhì)修飾之一是N端乙酰化，這是在蛋白質(zhì)的起始端(N端)添加一個(gè)小化學(xué)基團(tuán)(乙酰基)。這種修飾是由一組被稱為N端乙酰轉(zhuǎn)移酶(NATs)的酶啟動(dòng)的。”盡管在人類細(xì)胞中“無(wú)處不在”，但這種修飾的功能作用仍然是個(gè)謎。

他是一項(xiàng)新研究的研究者，該研究揭示了這種蛋白質(zhì)修飾的核心功能是保護(hù)蛋白質(zhì)免受降解，這對(duì)正常的壽命和運(yùn)動(dòng)至關(guān)重要。

CRISPR-Cas9技術(shù)為N端乙酰化提供了新的思路

為了解決這個(gè)問(wèn)題，分子生物學(xué)家和研究員Sylvia Varland在加拿大多倫多大學(xué)的Donnelly細(xì)胞和生物分子研究中心工作了兩年，并得到了挪威研究委員會(huì)的FRIPRO流動(dòng)性資助。

在這里，她利用已建立的CRISPR-Cas9技術(shù)和強(qiáng)大的篩選平臺(tái)，在**的科學(xué)環(huán)境之一中確定了人類NAT酶的功能作用。Sylvia專注于人類主要的NAT酶之一NatC，人類NatC KO細(xì)胞的全基因組篩選揭示了許多可能參與N端乙酰化功能的人類基因。

回到UiB的Arnesen實(shí)驗(yàn)室，Sylvia在博士生伊娜·科喬薩斯和其他實(shí)驗(yàn)室成員的幫助下，探索了她的基因發(fā)現(xiàn)的分子含義。生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，N端乙酰化可以保護(hù)許多蛋白質(zhì)免受蛋白質(zhì)降解的影響。缺乏N端乙酰化的蛋白質(zhì)被細(xì)胞降解機(jī)制識(shí)別。

“N端乙酰化有能力決定蛋白質(zhì)的壽命，并以多種方式影響我們的細(xì)胞，”Varland說(shuō)。“這對(duì)人類是正確的，對(duì)果蠅也是如此，果蠅是研究這種蛋白質(zhì)修飾的一個(gè)非常有用的模型，”她繼續(xù)說(shuō)。

N-端乙酰化可以影響衰老。

與此同時(shí)，葡萄牙阿威羅大學(xué)的研究員Rui Martinho的一個(gè)研究小組正在利用果蠅模型研究NatC介導(dǎo)的N端乙酰化對(duì)機(jī)體的影響。

博士后研究員Rui Silva和他的同學(xué)們對(duì)缺乏N端乙酰化的果蠅進(jìn)行了研究。這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)決定合并他們的努力，并在過(guò)去兩年中協(xié)調(diào)他們的實(shí)驗(yàn)。缺乏NatC的果蠅可以存活，但隨著年齡的增長(zhǎng)，這些果蠅的壽命和運(yùn)動(dòng)能力下降。這些影響可以通過(guò)表達(dá)一種在果蠅和人類之間保守的蛋白質(zhì)來(lái)部分逆轉(zhuǎn)，這種蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)是NatC保護(hù)的關(guān)鍵目標(biāo)。

破解NatC之謎

總之，通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表型的無(wú)偏和全局遺傳篩選，研究小組發(fā)現(xiàn)了N端乙酰化在保護(hù)人類細(xì)胞中蛋白質(zhì)免受降解方面的一般功能。

分子研究確定了當(dāng)缺乏N端乙酰化時(shí)，負(fù)責(zé)降解一類主要人類蛋白質(zhì)的細(xì)胞成分(泛素連接酶)。在人類細(xì)胞和果蠅中，NatC介導(dǎo)的特定蛋白質(zhì)保護(hù)的作用是明顯的。這些途徑對(duì)老年人壽命和運(yùn)動(dòng)的影響強(qiáng)調(diào)了蛋白質(zhì)N端乙酰化的重要作用。

“這項(xiàng)工作解開(kāi)了一些秘密，并展示了N端乙酰化如何塑造個(gè)體蛋白質(zhì)的命運(yùn)，”Arnesen總結(jié)道。

這項(xiàng)工作的挪威部分得到了挪威研究委員會(huì)、挪威西部衛(wèi)生當(dāng)局、挪威癌癥協(xié)會(huì)和歐洲研究委員會(huì)(ERC)的研究資助。

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