構建糖尿病小鼠模型開展SARS-CoV-2感染致病機制及肝素抗病毒感染效果研究

日前，中國科學院微生物研究所畢玉海研究團隊和上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王計秋團隊合作構建hACE2糖尿病小鼠、肥胖小鼠模型，研究SARS-CoV-2對兩種模型的感染致病特征，探索SARS-CoV-2對糖尿病患者的可能感染致病機制及抗凝治療（肝素）的治療效果，研究成果在線發表于《Zoological Research》（Anti-infection effects of heparin on SARS-CoV-2 in a diabetic mouse model）。該研究提示了低分子肝素和胰島素聯合用藥在抗SARS-CoV-2感染糖尿病小鼠過程中發揮保護作用，為具有糖尿病基礎病的新冠肺炎患者的治療提供了科學依據。

糖尿病和肥胖患者在感染新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）后往往出現更為嚴重的臨床癥狀，且預后較差。研究團隊利用K18-hACE2轉基因（hACE2^Tg）小鼠模型（可感染新冠病毒），結合基因修飾、高脂飼料誘導方法分別構建了糖尿病小鼠（hACE2-Lepr^-/-）及高脂飲食（HFD）誘導肥胖小鼠（hACE2-HFD）模型。在ABSL-3實驗室，通過滴鼻感染SARS-CoV-2病毒，發現hACE2^Tg小鼠在正常飲食、高脂誘導肥胖條件下對 SARS-CoV-2的易感性相似。但是與hACE2-Lepr^+/+小鼠相比，hACE2-Lepr^-/-小鼠表現出更嚴重的肺損傷，包括炎癥因子、缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）表達增加，細胞凋亡增強。

研究人員以hACE2-Lepr^-/-作為動物感染模型，對hACE2-Lepr^-/-小鼠在鼻內感染SARS-CoV-2病毒之前，先經皮下注射低劑量（1 mg/kg）和高劑量（5 mg/kg）的低分子肝素 （low-molecular-weight heparin, LMWH），每日持續給藥直至小鼠安樂死。結果發現，高劑量LMWH與胰島素聯合治療后可有效減少糖尿病小鼠的疾病進展和嚴重程度，減輕肺部病理變化和炎癥反應。可見，較高劑量的LMWH聯合胰島素可能是治療患有糖尿病的新冠感染患者的一種有價值的治療方法。

中國科學院微生物研究所助理研究員張寧、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院博士研究生章鐘允、中國疾病預防控制中心實驗動物中心研究員盧選成為該論文的共同**作者。中國科學院微生物研究所畢玉海研究員及上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王計秋教授為該論文通訊作者。高福院士、寧光院士、劉文軍研究員參與指導相關工作的開展。本研究得到了中國科學院戰略性先導科技專項（XDB29010102）、國家自然科學基金（91957124、32041010）、國家病原微生物資源庫（NPRC-32）和中國科學院青年創新促進會（Y2021034）等項目資助。

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