鐵蛋白載硒降解融合蛋白AML1-ETO誘導分化治療急性髓系白血病新機制

白血病是一類嚴重危害人類健康的惡性血液腫瘤，位居兒童惡性疾病死亡率**位。其中，急性髓系白血病（AML）是白血病中發病率較高，預后較差的一種類型，五年總體生存率僅25-40%。染色體易位產生的融合蛋白在白血病發病過程中發揮著關鍵作用。靶向降解融合蛋白已被證明是戰勝白血病的有效策略。最典型的例子是三氧化二砷通過誘導融合蛋白PML-RARα降解，在治療急性早幼粒細胞白血病（約占AML的10-15%）方面取得顯著療效。盡管如此，除急性早幼粒細胞白血病以外，其它AML類型仍然缺乏有效的治療藥物。其中， t(8;21) AML是最常見的伴有染色體易位的AML類型，約占AML的12-20%。t(8;21) AML經化療后，超過40%的患者復發且產生耐藥，預后不佳，迫切需要探索新的治療策略。

三氧化二砷的成功表明無機藥物在靶向降解白血病融合蛋白方面具有潛在作用。受其啟發，閻錫蘊院士團隊對無機納米硒在白血病細胞治療中的效果進行了研究。同時，由于無機藥物潛在的毒副作用，其臨床應用一直受到限制。為了進一步克服這些限制，研究人員將納米硒封裝在經生物工程改造的鐵蛋白納米籠中。他們發現，相對于實體瘤細胞，載硒鐵蛋白表現出對白血病細胞更好的治療效果。載硒鐵蛋白通過抑制組蛋白去乙酰化酶活性，誘導融合蛋白AML1-ETO降解，并調節其靶基因表達，從而顯著促使t(8;21)白血病細胞分化（圖1）。這一研究為治療急性髓系白血病開辟了新策略。相關研究成果在線發表于《Advanced Science》雜志。

在本研究中，研究人員將納米硒封裝在經生物工程改造的鐵蛋白納米籠中。這種鐵蛋白納米籠具有均勻的大小，能夠選擇性地與t(8;21)白血病細胞上高表達標志物TfR1和VLA-4結合。與其它納米硒相比，這種理性設計的鐵蛋白封裝的納米硒能夠更有效地識別和進入t(8;21)白血病細胞，并表現出更顯著的抗白血病效果。研究發現，納米硒經鐵蛋白遞送進入白血病細胞后被代謝成硒代半胱氨酸，通過抑制組蛋白去乙酰化酶活性，誘導融合蛋白AML1-ETO的降解，引起t(8;21)白血病細胞發生分化。以往的研究表明，依賴于Caspase-3途徑降解融合蛋白AML1-ETO，主要誘導t(8;21)白血病細胞發生凋亡。然而，與以往研究不同的是，本研究發現載硒鐵蛋白通過蛋白酶體途徑降解融合蛋白AML1-ETO，主要誘導t(8;21)白血病細胞發生分化。

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