鐵蛋白載硒降解融合蛋白AML1-ETO誘導(dǎo)分化治療急性髓系白血病新機(jī)制

白血病是一類嚴(yán)重危害人類健康的惡性血液腫瘤，位居兒童惡性疾病死亡率**位。其中，急性髓系白血病（AML）是白血病中發(fā)病率較高，預(yù)后較差的一種類型，五年總體生存率僅25-40%。染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白在白血病發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。靶向降解融合蛋白已被證明是戰(zhàn)勝白血病的有效策略。最典型的例子是三氧化二砷通過(guò)誘導(dǎo)融合蛋白PML-RARα降解，在治療急性早幼粒細(xì)胞白血病（約占AML的10-15%）方面取得顯著療效。盡管如此，除急性早幼粒細(xì)胞白血病以外，其它AML類型仍然缺乏有效的治療藥物。其中， t(8;21) AML是最常見(jiàn)的伴有染色體易位的AML類型，約占AML的12-20%。t(8;21) AML經(jīng)化療后，超過(guò)40%的患者復(fù)發(fā)且產(chǎn)生耐藥，預(yù)后不佳，迫切需要探索新的治療策略。

三氧化二砷的成功表明無(wú)機(jī)藥物在靶向降解白血病融合蛋白方面具有潛在作用。受其啟發(fā)，閻錫蘊(yùn)院士團(tuán)隊(duì)對(duì)無(wú)機(jī)納米硒在白血病細(xì)胞治療中的效果進(jìn)行了研究。同時(shí)，由于無(wú)機(jī)藥物潛在的毒副作用，其臨床應(yīng)用一直受到限制。為了進(jìn)一步克服這些限制，研究人員將納米硒封裝在經(jīng)生物工程改造的鐵蛋白納米籠中。他們發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于實(shí)體瘤細(xì)胞，載硒鐵蛋白表現(xiàn)出對(duì)白血病細(xì)胞更好的治療效果。載硒鐵蛋白通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶活性，誘導(dǎo)融合蛋白AML1-ETO降解，并調(diào)節(jié)其靶基因表達(dá)，從而顯著促使t(8;21)白血病細(xì)胞分化（圖1）。這一研究為治療急性髓系白血病開(kāi)辟了新策略。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《Advanced Science》雜志。

在本研究中，研究人員將納米硒封裝在經(jīng)生物工程改造的鐵蛋白納米籠中。這種鐵蛋白納米籠具有均勻的大小，能夠選擇性地與t(8;21)白血病細(xì)胞上高表達(dá)標(biāo)志物TfR1和VLA-4結(jié)合。與其它納米硒相比，這種理性設(shè)計(jì)的鐵蛋白封裝的納米硒能夠更有效地識(shí)別和進(jìn)入t(8;21)白血病細(xì)胞，并表現(xiàn)出更顯著的抗白血病效果。研究發(fā)現(xiàn)，納米硒經(jīng)鐵蛋白遞送進(jìn)入白血病細(xì)胞后被代謝成硒代半胱氨酸，通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶活性，誘導(dǎo)融合蛋白AML1-ETO的降解，引起t(8;21)白血病細(xì)胞發(fā)生分化。以往的研究表明，依賴于Caspase-3途徑降解融合蛋白AML1-ETO，主要誘導(dǎo)t(8;21)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。然而，與以往研究不同的是，本研究發(fā)現(xiàn)載硒鐵蛋白通過(guò)蛋白酶體途徑降解融合蛋白AML1-ETO，主要誘導(dǎo)t(8;21)白血病細(xì)胞發(fā)生分化。

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