間質(zhì)來源的細(xì)胞外囊泡mRNA標(biāo)記表明前列腺癌的組織學(xué)性質(zhì)

　　前列腺癌的組織學(xué)評估是關(guān)鍵的診斷試驗(yàn)，可以預(yù)測疾病的結(jié)局。然而，這是一種有創(chuàng)性的手術(shù)，具有相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，因此非常需要非有創(chuàng)性的檢測來支持診斷途徑。疾病進(jìn)展和隨后的不良預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵特征是存在改變的基質(zhì)。在這里，作者探索了前列腺基質(zhì)細(xì)胞來源的囊泡作為腫瘤環(huán)境改變的指標(biāo)。

　　作者比較了來自6對供體匹配的鄰接正常和疾病相關(guān)原代基質(zhì)培養(yǎng)的囊泡。作者鑒定了 19 個(gè)差異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本，可將疾病與正常的基質(zhì)細(xì)胞外囊泡 (EV) 區(qū)分開來。從患者血清中分離的ev檢測這些推定的疾病鑒別mRNA。一組包括Caveolin-1 (CAV1)、TMP2、THBS1和CTGF的轉(zhuǎn)錄本被發(fā)現(xiàn)可以成功地區(qū)分臨床不顯著的疾病(Gleason = 6)和臨床顯著的疾病(Gleason > 8)前列腺癌。此外，轉(zhuǎn)錄表達(dá)和無進(jìn)展生存之間的相關(guān)性表明這些 mRNA 的水平可以預(yù)測疾病結(jié)果。

　　前列腺癌是一個(gè)主要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，每年大約有45萬歐洲男性和164690美國男性被診斷出前列腺癌。大多數(shù)患前列腺癌的男性的腫瘤生長緩慢，不活躍。然而，在一定比例的患者(10% - 15%)中，癌癥會表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性行為，有淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不治之癥。早期識別有侵襲性而非惰性前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的男性仍然是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。雖然不同國家的診斷途徑可能不同，但診斷通常包括前列腺數(shù)字檢查和循環(huán)前列腺特異性抗原 (PSA) 水平的評估，越來越多地得到多參數(shù) MRI 的支持。

　　PSA水平升高，可引起前列腺癌的懷疑，但此類檢測缺乏敏感性和特異性，使其不適合前列腺癌的診斷和鑒別惰性和侵襲性疾病。此外，并不是所有的前列腺癌陽性患者都表現(xiàn)出PSA升高，PSA <男性的假陰性率接近30%;4 ng / ml。因此，準(zhǔn)確的診斷依賴于活檢和基于Gleason評分的組織分級。在前列腺癌診斷過程中，一種非侵襲性疾病早期診斷方法將具有很高的實(shí)用價(jià)值，并有可能在決定是否進(jìn)行活檢時(shí)提供額外的指導(dǎo)。

　　許多關(guān)于新型癌癥生物標(biāo)志物發(fā)展的研究都集中在直接來源于癌細(xì)胞的特征上。然而，腫瘤微環(huán)境是癌癥不可分割的組成部分。基質(zhì)在實(shí)體惡性腫瘤中起著至關(guān)重要的作用。間質(zhì)基質(zhì)極其復(fù)雜，有各種激活的常駐細(xì)胞和浸潤，這些細(xì)胞積極參與組織重塑、免疫逃避、治療應(yīng)答和疾病進(jìn)展。前列腺間質(zhì)中疾病相關(guān)變化的重要性在十多年前就被**強(qiáng)調(diào)，此后基質(zhì)與腫瘤的高比率與治療抵抗和不良預(yù)后有關(guān)。基質(zhì)細(xì)胞影響臨床結(jié)果的確切機(jī)制過程尚不清楚。

　　最近，研究人員開始探索納米大小的細(xì)胞外囊泡作為腫瘤環(huán)境調(diào)節(jié)劑的作用。作者之前已經(jīng)證明，前列腺癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡可以激活間質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致它們呈現(xiàn)一種與疾病相關(guān)的反應(yīng)性間質(zhì)表型，這種表型能夠支持臨床前小鼠模型中的腫瘤生長。前列腺癌細(xì)胞外囊泡刺激后，發(fā)現(xiàn)了許多與疾病相關(guān)但非正常基質(zhì)細(xì)胞特異的特征。基質(zhì)細(xì)胞本身也可以分泌ev，其確切屬性和作用尚不清楚，但有人認(rèn)為這些作用促進(jìn)腫瘤發(fā)生，支持細(xì)胞間雙向、互惠的通訊方式。

　　EVs是包括前列腺癌在內(nèi)的各種癌癥的潛在有價(jià)值的生物標(biāo)志物來源，因?yàn)樗鼈兎庋b了原始細(xì)胞類型的多組成分，它們的分泌在組織應(yīng)激時(shí)升高，并且在一系列體液中都可以檢測到。雖然許多研究都集中在EVs，但很少有研究將基質(zhì)來源的EVs作為生物標(biāo)志物。考慮到基質(zhì)影響、格里森分級和疾病進(jìn)展之間的強(qiáng)相關(guān)性，以及侵襲性癌癥中基質(zhì)細(xì)胞與癌性上皮細(xì)胞的相對較高比例，作者假設(shè)基質(zhì)衍生的囊泡相關(guān)標(biāo)志物可用作侵襲性疾病的替代指標(biāo)。最近，基質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞RNA被證明可以預(yù)測前列腺癌的轉(zhuǎn)移，而腫瘤相關(guān)基質(zhì)中Caveolin-1 (CAV1) mRNA表達(dá)的降低與預(yù)后不良有關(guān)。

　　間質(zhì)EV富含特定的mRNA

　　綜上所述，作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種來自疾病相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞的ev中與來自正常基質(zhì)細(xì)胞的ev相比有差異表達(dá)的mrna。作者可以從前列腺癌患者血清中檢測到ev中的這些mrna。作者提出了一種概念驗(yàn)證試驗(yàn)，ev相關(guān)mrna可以區(qū)分高vs低Gleason評分疾病患者，作為組織學(xué)嚴(yán)重程度的替代測量。此外，ev相關(guān)mrna與PSA測量的聯(lián)合使用提供了一種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，能夠識別最有可能表現(xiàn)出快速疾病進(jìn)展的個(gè)體，從而允許優(yōu)先考慮需要臨床干預(yù)的男性。