研究發現，PD-L1固有轉錄抑制缺失在三陰性乳腺癌免疫逃逸中的新機制

2023年月日，北京大學基礎醫學院梁靜研究員團隊聯合北京大學人民醫院王殊教授團隊在Cell Reports雜志上在線發表題為“PD-L1-Mediated Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer Is Linked to the Loss of ZNF652”的研究論文，報道了PD-L1的固有轉錄抑制因子鋅指蛋白ZNF652表達缺失是導致三陰性乳腺癌發生免疫逃逸的重要機制。

近年來，免疫檢查點抑制劑的蓬勃發展使得腫瘤治療策略發生了根本性變革。程序性死亡配體1（programmed death ligand-1, PD-L1），能夠與微環境中T細胞表面的程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）結合，抑制T細胞的增殖及其殺傷作用，是癌細胞逃避免疫系統監管的核心機制。由于存在原發及繼發性耐藥，抗PD-1/PD-L1治療的總體應答率仍然較低。腫瘤細胞的PD-L1表達水平與抗PD-1/PD-L1療效密切相關，因此，深入了解PD-L1的表達調控機制對腫瘤免疫治療至關重要。在不同腫瘤細胞中，一系列炎性因子及信號轉導通路可在轉錄水平激活PD-L1的表達。然而，關于PD-L1的固有轉錄抑制因子及其如何參與腫瘤發生發展未曾被發現。ZNF652屬于C2H2型鋅指蛋白家族成員，具有DNA結合能力。ZNF652基因位于17號染色體長臂2區1帶3亞帶（17q21.3），該區域還包含經典的腫瘤抑制基因BRCA1。研究者首先分析了TCGA數據庫中包含33種腫瘤類型的10,522例患者樣本中ZNF652的拷貝數情況，發現ZNF652在多種腫瘤中易發生染色體雜合性缺失（loss of heterozygosity, LOH），其中包括乳腺癌。在惡性程度較高的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）中，ZNF652具有極高的缺失頻率。研究者進而搜集了111例的不同分子亞型的臨床乳腺癌組織樣本（luminal A、luminal B、HER2+和TNBC），并對ZNF652基因座周圍NA進行PCR多態性片段分析，結果同樣表明ZNF652在TNBC中存在高頻缺失。研究者進一步對UCSCXena和TCGA數據庫進行了乳腺癌組織基因組和轉錄組的整合分析，證明ZNF652的mRNA水平與其DNA片段LOH程度呈負相關。此外，ZNF652的表達還受到上游雌激素-雌激素受體信號通路的轉錄激活調控。因此，ZNF652在TNBC中的表達缺失受到基因水平和轉錄水平的共同影響。

研究者進而在乳腺癌細胞中進行了蛋白質譜檢測，并通過免疫共沉淀、GST pull-down、快速蛋白質液相色譜等多種方法，發現ZNF652與包含HDAC1/2的核小體重塑和去乙酰化酶（nucleosome remodeling and deacetylase, NuRD）復合體具有直接相互作用。通過全基因組范圍的染色質免疫沉淀ChIP-seq及RNA-seq聯合分析，研究者鑒定了ZNF652-NuRD復合物的內源靶點，證明其富集在基因啟動子區并抑制一系列腫瘤相關的靶基因轉錄，其中包括PD-L1。通過構建一系列基因過表達、基因敲減、及基因敲除的人源/小鼠源乳腺癌細胞系，研究者從分子、細胞、及動物水平對ZNF652-NuRD復合體轉錄抑制PD-L1的全能性和高效性進行了檢測及驗證，證明TNBC中ZNF652的表達缺失引發PD-L1高表達，進而促使癌細胞發生免疫逃逸，加速腫瘤進展。值得注意的是，動物實驗表明盡管組蛋白去乙?；窰DAC1/2參與抑制PD-L1，這種機制與HDAC1/2抑制劑羅米地辛的抗癌功能并不關聯。研究者進一步對臨床乳腺癌患者的樣本進行了分析，結果顯示ZNF652的表達降低與PD-L1表達升高、殺傷性T細胞浸潤減少及乳腺癌患者預后不良具有顯著相關性。此外，ZNF652對PD-L1的轉錄抑制作用在腎癌、非小細胞肺癌等腫瘤中也具有一定普適性。

綜上，本研究**鑒定了免疫檢查點分子PD-L1的一個固有轉錄抑制因子ZNF652，并闡明了ZNF652表達缺失在TNBC發生免疫逃逸中的機制。該工作為全面理解細胞內PD-L1的復雜調控提供了新視角，也為腫瘤免疫治療提供了新的療效及預后評估生物學指標。

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