研究發(fā)現(xiàn)，黑暗基因組的主調(diào)節(jié)器極大地改善了癌癥T細胞治療

杜克大學(Duke University)的研究人員已經(jīng)將CRISPR技術(shù)應(yīng)用于人類免疫細胞中基因功能的高通量篩選，并發(fā)現(xiàn)基因組的單個主調(diào)節(jié)器可用于重新編程T細胞中數(shù)千個基因的網(wǎng)絡(luò)，并大大增強癌細胞的殺傷能力。

這種主要的調(diào)節(jié)因子被稱為BATF3，是研究人員發(fā)現(xiàn)并測試用于改善T細胞療法的幾個基因之一。這些靶點，以及用來識別、測試和操縱它們的方法，可以使目前正在使用和正在開發(fā)的任何T細胞癌癥治療方法更有效。結(jié)合其他進展，該平臺還可以實現(xiàn)通用的、現(xiàn)成的治療版本，并擴展到其他疾病領(lǐng)域，如自身免疫性疾病。

研究結(jié)果發(fā)表在11月9日的《Nature Genetics》雜志上。

T細胞療法是一種已有十年歷史的治療癌癥的方法。最近的版本涉及對免疫系統(tǒng)的主要士兵進行重新編程，以尋找并摧毀他們可能忽視的癌細胞。許多公司都在努力改進這項技術(shù)，主要是通過使用基因工程技術(shù)來指導(dǎo)T細胞如何識別癌細胞，并使它們更有效地消滅癌細胞。

目前有6種經(jīng)FDA批準的T細胞療法用于治療特定的白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。然而，盡管在某些研究中有成功的跡象，但他們的方法目前在應(yīng)用于實體腫瘤時表現(xiàn)不佳。實體腫瘤通常會給T細胞帶來巨大的物理障礙，讓它們無法克服，而呈現(xiàn)目標的癌細胞的絕對數(shù)量和密度會導(dǎo)致“T細胞衰竭”，讓攻擊者精疲力竭，以至于它們無法發(fā)起抗腫瘤反應(yīng)。

杜克大學John W. Strohbehn杰出生物醫(yī)學工程教授Charles Gersbach說:“在某些情況下，T細胞療法像一種神奇的藥物一樣起作用，但在大多數(shù)情況下，它幾乎沒有任何作用。我們正在尋找通用的解決方案，通過重新編程它們的基因調(diào)控軟件，而不是重寫或破壞它們的遺傳硬件，使這些細胞變得更好。這一證明是克服主要障礙的關(guān)鍵一步，使T細胞療法在更多癌癥類型的更多患者中發(fā)揮作用。”

Gersbach和他的實驗室在過去幾年里一直在開發(fā)一種方法，該方法使用基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9的一個版本，在不切割基因的情況下探索和調(diào)節(jié)基因。相反，它改變了包裝和儲存DNA的結(jié)構(gòu)，影響了伴隨基因的活性水平。

在Gersbach實驗室工作的博士候選人Sean McCutcheon是這項研究的主要作者，他專注于研究“黑暗基因組”的區(qū)域，這些區(qū)域隨著T細胞在不同狀態(tài)(如功能和耗盡)之間的轉(zhuǎn)變而發(fā)生變化。他確定了120個編碼“主調(diào)節(jié)器”的基因，這些基因負責許多其他基因的活性水平。利用CRISPR平臺，他上下調(diào)節(jié)了這些靶標的活性水平，以觀察它們?nèi)绾斡绊?/span>T細胞功能的其他已知標記。

雖然出現(xiàn)了幾個有希望的候選基因，但其中最有希望的是一種名為BATF3的基因。當McCutcheon隨后將BATF3直接傳遞給T細胞時，T細胞DNA的包裝結(jié)構(gòu)發(fā)生了數(shù)千次調(diào)整，這與增強的效力和抗衰竭能力有關(guān)。

McCutcheon說:“使用T細胞對抗癌癥的一個已知障礙是，隨著時間的推移，它們往往會變得‘疲勞’，失去殺死癌細胞的能力。我們正在通過模仿在臨床產(chǎn)品中效果良好的自然發(fā)生的細胞狀態(tài)，確定使T細胞更強大、更有彈性的操作方法。”

研究人員對BATF3進行了一系列測試。在一個小鼠模型中，當他們在T細胞中過度表達BATF3來攻擊人類乳腺癌腫瘤時，最有趣的結(jié)果出現(xiàn)了。雖然標準的T細胞療法難以減緩腫瘤的生長，但同樣劑量的經(jīng)BATF3改造的T細胞完全根除了腫瘤。

雖然BATF3的結(jié)果令Gersbach、McCutcheon和團隊的其他成員感到興奮，但他們更熱衷于確定和調(diào)節(jié)主調(diào)節(jié)因子以提高治療效果的方法的總體成功，他們已經(jīng)開發(fā)了十年的大部分時間。他們現(xiàn)在可以使用任何T細胞來源或癌癥模型，并在模擬臨床環(huán)境的各種實驗條件下，很容易地分析T細胞適應(yīng)性的主要調(diào)節(jié)因子。

例如，在本研究的最后一部分，McCutcheon篩選了T細胞，無論是否含有BATF3，同時使用CRISPR去除基因表達的所有其他主要調(diào)節(jié)因子——總共超過1600個調(diào)節(jié)因子。這導(dǎo)致了一組全新的因子的發(fā)現(xiàn)，這些因子可以單獨靶向或與BATF3結(jié)合，以提高t細胞治療的效力。

Gersbach說:“這項研究的重點是通過這些CRISPR篩選確定的一個特定目標，但現(xiàn)在肖恩和他的團隊已經(jīng)啟動并運行了整個發(fā)現(xiàn)引擎，我們可以一次又一次地對不同的模型和腫瘤類型進行研究。這項研究提出了許多應(yīng)用這種方法來增強T細胞治療的策略，從使用患者自己的T細胞到擁有用于各種癌癥的廣義T細胞庫。我們希望這些技術(shù)能夠普遍適用于所有戰(zhàn)略。”

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