新研究，近距離觀察T細胞“反叛”:MAIT細胞

拉霍亞免疫研究所(LJI)的科學家們正在研究一種天才T細胞。大多數T細胞只在制造它們的人身上起作用。你的T細胞通過對屬于病原體的分子片段做出反應來對抗威脅——但只有當這些分子與來自你自己組織的標記結合在一起時。

“然而，我們都有不遵守這些規則的T細胞，”LJI教授兼名譽主席Emeritus Mitchell博士說。“其中一種細胞類型是粘膜相關不變T細胞(MAIT)。”

現在，Kronenberg和他的LJI同事發現了MAIT細胞的另一個超能力:MAIT細胞可以識別來自人類或小鼠的相同標記。Kronenberg稱這一發現“令人震驚”:“因為人類在6000萬年前的進化過程中與鼠分道揚鑣。”

這項發表在《Science Immunology》雜志上的新研究揭示了賦予MAIT細胞戰斗能力的基因和營養物質。這些發現是朝著有朝一日利用這些細胞治療傳染病和改善癌癥免疫療法邁出的重要一步。

“因為MAIT細胞在個體之間是相同的，它們可以更容易地用于細胞治療，原則上，我的MAIT細胞可以給你，”Kronenberg說。

這項新研究也為利用MAIT細胞改善細胞療法打開了大門。“如果我們能讓正常的T細胞更像MAIT細胞，也許我們能讓它們更快、更有力地對抗任何類型的感染或癌癥，”該研究的**作者Gabriel Ascui說，他是加州大學圣地亞哥分校LJI Kronenberg實驗室的研究生。

為什么MAIT細胞是特殊的

Kronenberg最初對MAIT細胞感興趣是因為它們意想不到的反應速度。典型的T細胞在胸腺中需要幾天的時間來發育，只有在離開胸腺和受到病原體幾天的刺激后才能適應對抗新的威脅。MAIT細胞的速度要快得多，因為它們可以對更通用的感染標記作出反應，而不是尋找非常特定的組織類型標記。對于MAIT細胞，紅旗就是紅旗，不管誰在揮舞它。

這種廣泛的特異性使得MAIT細胞類似于免疫系統的**反應細胞，如巨噬細胞和中性粒細胞，它們構成了“先天”免疫系統。“MAIT細胞有這種‘天生的’特征，”Ascui說。“他們就像你的**道防線。”事實上，MAIT細胞傾向于聚集在肺和腸等組織中，在這些組織中，身體經常受到空氣傳播和食源性病原體的威脅。

這項新的研究表明，MAIT細胞不僅僅識別一個人體內的一系列標記。相反，這些奇怪的T細胞可以“看到”人類之間甚至物種之間共有的標記。科學家稱這類共享標記為“保守的”。這些標記沒有理由在千萬年中改變，所以它們在相關物種之間保持不變。

但是，僅僅因為這些MAIT細胞在不同物種之間看起來相同，并不意味著它們以完全相同的方式對抗病原體或制造能量。

比較人類和小鼠的MAIT細胞對于指導未來的研究很重要，在未來的研究中，小鼠可以作為有用的動物模型來研究這些細胞是如何對抗病原體的。

Kronenberg、Ascui和他們的同事使用單細胞測序和其他工具來比較人類和小鼠MAIT細胞之間基因表達途徑的差異。科學家們發現小鼠有兩種不同的MAIT細胞，它們產生不同的炎癥分子，稱為細胞因子。其中一種MAIT細胞，被科學家稱為MAIT1，會產生大量被稱為干擾素的細胞因子。另一種MAIT細胞，叫做MAIT 17，產生大量的細胞因子，叫做白細胞介素-17。

由LJI講師和免疫代謝核心主任Tom Riffelmacher博士共同領導的Kronenberg實驗室最近的一項自然細胞生物學研究表明，在細菌感染后，MAIT1和MAIT17細胞持續存在，但變得超級充電，或者能夠在幾個月內具有更大的保護功能。這些細胞因子幫助MAIT細胞瞄準不同的威脅。MAIT1細胞針對流感等病毒，而MAIT17細胞更擅長針對細菌。

在這項新的研究中，研究小組發現，與典型的T細胞相比，來自這兩個物種的MAIT細胞吸收和儲存脂肪的能力更強。這一發現表明，MAIT細胞更依賴于這種營養物質提供能量。這一發現也與Kronenberg實驗室之前的研究一致，即一些MAIT細胞依靠脂肪來對抗病原體。兩種細胞之間的關鍵區別在于，人類MAIT細胞可以產生干擾素- γ和IL-17，但在不同的細胞群中不明顯。

科學家們需要知道，人類和小鼠MAIT細胞的這種差異是與基因差異有關，還是與我們不同的棲息地有關?實驗室的小鼠，比如那些在LJI被照顧的小鼠，被安置在超干凈的動物體內。他們的食物在高壓滅菌器中滅菌以殺死病原體，他們的水，玩具和籠子都盡可能保持無菌。

Kronenberg和Ascui很好奇，生活在較不受控制的環境中的小鼠在MAIT細胞功能上是否表現出差異?該團隊與加州大學圣地亞哥分校的科學家合作，研究了飼養在所謂的“骯臟”或不太無菌的條件下的小鼠的MAIT細胞，類似于寵物店的環境。他們的研究表明，來自這些小鼠的MAIT細胞與人類的MAIT細胞有更多的共同之處，特別是當它們擁有更多的MAIT1細胞時，MAIT1細胞比實驗室小鼠的MAIT1細胞產生更多的干擾素- γ。

“寵物店并不是傳統意義上的骯臟，”Kronenberg說。“但這個想法的一部分是，‘臟’鼠生活在一個環境中——有更多的微生物和免疫系統挑戰——這更接近人類環境。”

研究小組還比較了在身體不同部位發現的MAIT細胞，如血液、胸腺(包括MAIT細胞在內的T細胞發育的地方)、肺和脾臟(MAIT細胞扎營的地方)。他們發現胸腺中的MAIT細胞在人和鼠之間看起來非常相似(“臟”與否);然而，來自肺部和血液的MAIT細胞在人類和實驗室小鼠之間的差異更大。

來自“臟”鼠的MAIT細胞介于兩組之間，這進一步證明了更自然的環境會改變MAIT細胞的發育和學習靶向疾病的方式。

“環境和遺傳差異塑造了這些細胞的物種差異，”Kronenberg說。

這項新研究為科學家們提供了一種答案，一種基因特征列表，可以根據MAIT細胞來自的物種和組織來區分它們。展望未來，研究小組對他們是否能促使典型的T細胞表達類似的遺傳特征感興趣。

Ascui說:“如果我們能讓正常細胞變得更‘固有’，就像MAIT細胞一樣，也許我們就能改善T細胞治療癌癥的方法。這是我們正在考慮的一條途徑。”

Kronenberg還對科學家是否可以修改MAIT細胞來降低體內IL-17的水平感興趣。盡管IL-17有助于抵抗感染，但一些T細胞產生的IL-17會針對錯誤的目標，引發有害的炎癥，甚至是自身免疫性疾病。在某些情況下，IL-17可能是一個壞角色，因此，盡管在某些情況下，我們可能想要誘導更多的MAIT17細胞，擴大它們的數量，但我們也希望找到方法來防止它們在可能不是我們想要的情況下產生。

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。