新研究找到亨廷頓舞蹈癥的生物誘因：甲基化將一種重要的細胞蛋白質(zhì)轉化為廢物

亨廷頓舞蹈癥會導致不自主運動和癡呆，目前尚無治療方法，而且是致命的。加州大學河濱分校的科學家們**證明，他們可以在果蠅和線蟲身上延緩亨廷頓病的發(fā)展，為人類的治療打開了大門。

理解這些進展的關鍵是細胞中的遺傳信息從DNA轉化為RNA，然后轉化為蛋白質(zhì)的方式。DNA由稱為核苷酸的化學物質(zhì)組成：腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鳥嘌呤(G)和胞嘧啶(C)。這些核苷酸的順序決定了DNA鏈中包含的生物指令。

有時，一些DNA核苷酸會重復出現(xiàn)，擴大DNA鏈。在亨廷頓氏病中，這種擴增發(fā)生在三個核苷酸，胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤，或CAG。

擴增成大量重復CAG序列的DNA與亨廷頓病癥狀的早期發(fā)病和嚴重程度增加有關。對其他一些神經(jīng)退行性疾病也進行了類似的觀察。

當這些DNA重復序列被翻譯成RNA時，會產(chǎn)生一種隱蔽的副作用。細胞用化學方法修飾多余的RNA。Wang和他的合作者了解到，這種修飾過的RNA在神經(jīng)變性中起著至關重要的作用。

UCR**化學教授Yinsheng Wang說：“我們首先發(fā)現(xiàn)，一種被稱為甲基化的化學修飾更頻繁地發(fā)生在RNA中的額外重復序列中。然后我們看到細胞中一種特殊蛋白質(zhì)的異常分布和積累，換句話說，甲基化將一種重要的細胞蛋白質(zhì)轉化為廢物。”

這些發(fā)現(xiàn)與對亨廷頓氏病、肌萎縮側索硬化癥和額顳葉癡呆患者腦組織中相同蛋白質(zhì)的觀察結果相一致。更長的RNA重復意味著更高的修飾率，這會產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)浪費并加劇疾病。

Wang說:“即使是健康的人在一個特定的基因上也有多達34個CAG重復序列，即HTT基因。”“然而，由于環(huán)境或遺傳原因，亨廷頓病患者的細胞中可能有多達100個CAG重復序列。”

長而重復的RNA序列會在細胞中轉化為過量的蛋白質(zhì)，產(chǎn)生具有毒性作用的“細胞垃圾”。

《自然》雜志上的一篇新文章詳細介紹了CAG重復序列上的RNA甲基化如何與亨廷頓病的復雜機制有關。這篇文章還解釋了研究人員如何通過將一種去除甲基化的蛋白質(zhì)引入細胞中，大大減少了線蟲和果蠅的疾病進展，并延長了果蠅的壽命。

目前還沒有辦法治愈甚至減緩亨廷頓病的發(fā)展。醫(yī)生們通常會提供藥物來幫助緩解某些癥狀。雖然這一突破不是治愈，但它代表了一種有效治療方法的可能性，目前還沒有有效的治療方法。

這個研究小組，包括加州大學洛杉磯分校的Weifeng Gu教授、加州大學洛杉磯分校的X. William Yang教授和賓夕法尼亞大學的Nancy M. Bonini教授，現(xiàn)在正在尋找能夠抑制甲基化的小分子，并形成亨廷頓舞蹈癥治療的基礎。

因為RNA重復出現(xiàn)在類似的疾病中，比如ALS和某些類型的脊髓小腦性共濟失調(diào)，這為治療其他致命的退行性疾病打開了大門。

“我們不認為我們研究的機制是導致亨廷頓舞蹈癥的**因素，然而，我們已經(jīng)證明，通過靶向它們，我們可以減少模式生物中的疾病，這可能會給那些患有這種疾病和潛在其他疾病的人帶來更長、更好的生活。”

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