新研究找到亨廷頓舞蹈癥的生物誘因：甲基化將一種重要的細(xì)胞蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為廢物

亨廷頓舞蹈癥會(huì)導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)和癡呆，目前尚無治療方法，而且是致命的。加州大學(xué)河濱分校的科學(xué)家們**證明，他們可以在果蠅和線蟲身上延緩亨廷頓病的發(fā)展，為人類的治療打開了大門。

理解這些進(jìn)展的關(guān)鍵是細(xì)胞中的遺傳信息從DNA轉(zhuǎn)化為RNA，然后轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的方式。DNA由稱為核苷酸的化學(xué)物質(zhì)組成：腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鳥嘌呤(G)和胞嘧啶(C)。這些核苷酸的順序決定了DNA鏈中包含的生物指令。

有時(shí)，一些DNA核苷酸會(huì)重復(fù)出現(xiàn)，擴(kuò)大DNA鏈。在亨廷頓氏病中，這種擴(kuò)增發(fā)生在三個(gè)核苷酸，胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤，或CAG。

擴(kuò)增成大量重復(fù)CAG序列的DNA與亨廷頓病癥狀的早期發(fā)病和嚴(yán)重程度增加有關(guān)。對(duì)其他一些神經(jīng)退行性疾病也進(jìn)行了類似的觀察。

當(dāng)這些DNA重復(fù)序列被翻譯成RNA時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一種隱蔽的副作用。細(xì)胞用化學(xué)方法修飾多余的RNA。Wang和他的合作者了解到，這種修飾過的RNA在神經(jīng)變性中起著至關(guān)重要的作用。

UCR**化學(xué)教授Yinsheng Wang說：“我們首先發(fā)現(xiàn)，一種被稱為甲基化的化學(xué)修飾更頻繁地發(fā)生在RNA中的額外重復(fù)序列中。然后我們看到細(xì)胞中一種特殊蛋白質(zhì)的異常分布和積累，換句話說，甲基化將一種重要的細(xì)胞蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為廢物。”

這些發(fā)現(xiàn)與對(duì)亨廷頓氏病、肌萎縮側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆患者腦組織中相同蛋白質(zhì)的觀察結(jié)果相一致。更長(zhǎng)的RNA重復(fù)意味著更高的修飾率，這會(huì)產(chǎn)生更多的蛋白質(zhì)浪費(fèi)并加劇疾病。

Wang說:“即使是健康的人在一個(gè)特定的基因上也有多達(dá)34個(gè)CAG重復(fù)序列，即HTT基因。”“然而，由于環(huán)境或遺傳原因，亨廷頓病患者的細(xì)胞中可能有多達(dá)100個(gè)CAG重復(fù)序列。”

長(zhǎng)而重復(fù)的RNA序列會(huì)在細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為過量的蛋白質(zhì)，產(chǎn)生具有毒性作用的“細(xì)胞垃圾”。

《自然》雜志上的一篇新文章詳細(xì)介紹了CAG重復(fù)序列上的RNA甲基化如何與亨廷頓病的復(fù)雜機(jī)制有關(guān)。這篇文章還解釋了研究人員如何通過將一種去除甲基化的蛋白質(zhì)引入細(xì)胞中，大大減少了線蟲和果蠅的疾病進(jìn)展，并延長(zhǎng)了果蠅的壽命。

目前還沒有辦法治愈甚至減緩亨廷頓病的發(fā)展。醫(yī)生們通常會(huì)提供藥物來幫助緩解某些癥狀。雖然這一突破不是治愈，但它代表了一種有效治療方法的可能性，目前還沒有有效的治療方法。

這個(gè)研究小組，包括加州大學(xué)洛杉磯分校的Weifeng Gu教授、加州大學(xué)洛杉磯分校的X. William Yang教授和賓夕法尼亞大學(xué)的Nancy M. Bonini教授，現(xiàn)在正在尋找能夠抑制甲基化的小分子，并形成亨廷頓舞蹈癥治療的基礎(chǔ)。

因?yàn)镽NA重復(fù)出現(xiàn)在類似的疾病中，比如ALS和某些類型的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)，這為治療其他致命的退行性疾病打開了大門。

“我們不認(rèn)為我們研究的機(jī)制是導(dǎo)致亨廷頓舞蹈癥的**因素，然而，我們已經(jīng)證明，通過靶向它們，我們可以減少模式生物中的疾病，這可能會(huì)給那些患有這種疾病和潛在其他疾病的人帶來更長(zhǎng)、更好的生活。”

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