研究發(fā)現(xiàn)了線(xiàn)粒體是如何感知和控制它們體內(nèi)的谷胱甘肽水平的

一項(xiàng)最新研究表明，等待補(bǔ)充燃料的饑餓細(xì)胞也是如此：它必須通過(guò)一種感應(yīng)機(jī)制，對(duì)細(xì)胞壁外營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的存在發(fā)出提醒，以便一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)帶入細(xì)胞壁內(nèi)。

迄今發(fā)現(xiàn)的少數(shù)幾種營(yíng)養(yǎng)感知機(jī)制對(duì)人類(lèi)健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。一個(gè)典型的例子是發(fā)現(xiàn)了膽固醇的營(yíng)養(yǎng)感知機(jī)制，這導(dǎo)致了挽救生命的他汀類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)(這一發(fā)現(xiàn)也獲得了諾貝爾獎(jiǎng))。

這些發(fā)現(xiàn)的重點(diǎn)是在整個(gè)細(xì)胞如何檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)上。但在每個(gè)人體細(xì)胞內(nèi)都有獨(dú)立的膜結(jié)合細(xì)胞器，所有這些細(xì)胞器都同樣需要燃料來(lái)執(zhí)行重要功能。那么，它們是否也有自己的營(yíng)養(yǎng)傳感器呢?

最新發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一篇新論文中，洛克菲勒代謝調(diào)節(jié)和遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的K?van? Birsoy等人發(fā)現(xiàn)了**個(gè)這樣的細(xì)胞器傳感器，這是線(xiàn)粒體傳感器，線(xiàn)粒體是細(xì)胞的能量中心。這種傳感器是一種蛋白質(zhì)的一部分，它有三重功能：感知、調(diào)節(jié)并將抗氧化劑谷胱甘肽輸送到線(xiàn)粒體內(nèi)部，它在抑制氧化反應(yīng)和維持適當(dāng)?shù)蔫F水平方面起著關(guān)鍵作用。

Birsoy說(shuō)：“我相信這將是一個(gè)非常富有成效的發(fā)現(xiàn)，每次人們研究營(yíng)養(yǎng)感知時(shí)，我們都學(xué)到了很多生物學(xué)知識(shí)，并因此開(kāi)發(fā)了許多藥物。”

抗氧化能力

谷胱甘肽是一種產(chǎn)生于全身的抗氧化劑，扮演著許多重要的角色，包括中和被稱(chēng)為自由基的不穩(wěn)定氧分子，如果不加以控制，自由基會(huì)對(duì)DNA和細(xì)胞造成損害。它還有助于修復(fù)細(xì)胞損傷和調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，它的喪失與衰老、神經(jīng)變性和癌癥有關(guān)。因此，谷胱甘肽補(bǔ)充劑作為一種非處方健康方法越來(lái)越受歡迎。

抗氧化劑在線(xiàn)粒體中尤其豐富，沒(méi)有它就無(wú)法發(fā)揮作用。“作為呼吸細(xì)胞器，線(xiàn)粒體產(chǎn)生能量，但線(xiàn)粒體也可能是許多氧化應(yīng)激的來(lái)源，”這與癌癥、糖尿病、代謝紊亂、心臟病和肺病等疾病有關(guān)。如果谷胱甘肽水平不能精確地維持在線(xiàn)粒體中，所有系統(tǒng)都會(huì)失靈。沒(méi)有它我們誰(shuí)也活不下去。

但是，谷胱甘肽究竟是如何進(jìn)入線(xiàn)粒體的一直是個(gè)未知數(shù)。

直到2021年，人們才知道谷胱甘肽是如何進(jìn)入線(xiàn)粒體的，當(dāng)時(shí)Birsoy和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種名為SLC25A39的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。它似乎還能調(diào)節(jié)谷胱甘肽的含量。“當(dāng)抗氧化劑含量低時(shí)，SLC25A39的水平就會(huì)增加，而當(dāng)抗氧化劑含量高時(shí)，這種轉(zhuǎn)運(yùn)水平就會(huì)下降，”Birsoy說(shuō)。

這些發(fā)現(xiàn)有力地表明，線(xiàn)粒體有某種方式來(lái)檢測(cè)和調(diào)整這些波動(dòng)的水平。他說(shuō):“線(xiàn)粒體通過(guò)某種方式計(jì)算出它含有多少抗氧化劑，并根據(jù)這個(gè)數(shù)量來(lái)調(diào)節(jié)它允許進(jìn)入體內(nèi)的抗氧化劑的數(shù)量。”

獨(dú)立結(jié)構(gòu)域

為了找出線(xiàn)粒體是如何做到這一點(diǎn)的，研究人員結(jié)合了生化研究、計(jì)算方法和遺傳篩選等手段，發(fā)現(xiàn)“SLC25A39同時(shí)是一個(gè)傳感器和轉(zhuǎn)運(yùn)體，它有兩個(gè)完全獨(dú)立的結(jié)構(gòu)域。一個(gè)區(qū)域感知谷胱甘肽，另一個(gè)區(qū)域運(yùn)輸它。”Birsoy解釋說(shuō)。

Birsoy說(shuō)，這種蛋白質(zhì)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)可以解釋它的能力。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室的研究生、該研究的**作者Yuyang Liu將SLC25A39的結(jié)構(gòu)與AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中SLC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的其他成員進(jìn)行比較時(shí)，Liu發(fā)現(xiàn)了該蛋白質(zhì)中一個(gè)獨(dú)特的額外環(huán)。當(dāng)他們把它從蛋白質(zhì)上剪下來(lái)時(shí)，它的轉(zhuǎn)運(yùn)能力保持不變，但它失去了感知谷胱甘肽的能力。Birsoy說(shuō):“發(fā)現(xiàn)這個(gè)有趣的環(huán)后，我們對(duì)感知機(jī)制有了更深入的了解。”

鐵的制造者

Birsoy說(shuō)，這項(xiàng)研究還支持了谷胱甘肽是鐵的“伴侶”的理論，鐵是細(xì)胞內(nèi)幾乎所有功能所必需的。

“鐵不僅是地球上最豐富的金屬，也是我們細(xì)胞中最豐富的金屬，”他說(shuō)。但鐵也是高度氧化的;如果沒(méi)有谷胱甘肽來(lái)控制它，它就會(huì)在細(xì)胞中引發(fā)氧化應(yīng)激，造成損傷。

“我們認(rèn)為維持谷胱甘肽與鐵的比例非常重要，因?yàn)槿绻入赘孰倪^(guò)少，鐵就會(huì)變得非常活躍，如果谷胱甘肽過(guò)多，鐵就無(wú)法發(fā)揮作用。”他們的實(shí)驗(yàn)確定SLC25A39在其表面攜帶獨(dú)特的鐵信號(hào)，作為谷胱甘肽感知機(jī)制的一部分。

現(xiàn)在，研究人員知道了SLC25A39的包裹遞送系統(tǒng)是如何運(yùn)作的，他們可以進(jìn)行操縱它的實(shí)驗(yàn)。“這種特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在一組癌癥中被上調(diào)，人們?cè)噲D改變整體谷胱甘肽水平，但現(xiàn)在我們有了一種方法，可以在不影響細(xì)胞其他部分的情況下改變線(xiàn)粒體中的谷胱甘肽水平。這種靶向治療可能會(huì)潛在地降低改變?nèi)砉入赘孰乃剿鶐?lái)的副作用。利用這一新認(rèn)識(shí)，未來(lái)也許可以看到很多利用這種新理解的轉(zhuǎn)化成果。”Birsoy說(shuō)。“

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