抑制YTHDF1可緩解脆性X染色體綜合癥

脆性X染色體綜合癥（Fragile X syndrome, FXS）是最常見的遺傳性智力障礙疾病，其病因主要是編碼脆性X染色體智力低下蛋白（FMRP）的FMR1基因5’端非翻譯區CGG重復片段的增多，最終導致FMR1基因沉默。FXS的一個重要特征是大腦中非正常活躍的mRNA翻譯。FMRP通常被認為是mRNA翻譯的抑制因子；也有研究報道FMRP可能在FMRP缺陷神經元中通過結合mRNA的編碼序列（CDS）并且阻礙核糖體在mRNA上的移動從而增強其靶mRNA的翻譯。FMRP對其靶mRNA翻譯相互矛盾的調控提示其在mRNA翻譯調控中作用可能涉及多條調控途徑，其中一些途徑可能在FXS的病理中起到更為決定性的作用，仍需進一步探索。

針對這些問題，中國科學院上海藥物研究所羅成研究員與芝加哥大學何川教授基于前期合作基礎（Nature Chem 2015，Cancer Cell 2023，Gut 2023），與美國埃默里大學金鵬教授組成聯合團隊，于2023年11月9日，在Molecular Cell 上發表了題為“FMRP phosphorylation modulates neuronal translation through YTHDF1”的研究成果。該研究闡明了一條在神經元細胞內YTHDF1翻譯功能受FMRP磷酸化調控的路徑，發現了YTHDF1可作為治療FXS的潛在藥物靶標，并發現中藥丹參重要成分丹酚酸C（Salvianolic acid C，SAC），可通過抑制YTHDF1，進而緩解FXS疾病癥狀的新策略。

研究人員利用Fmr1敲除以及磷酸化位點突變（S499A）的小鼠神經細胞發現未被磷酸化的FMRP抑制YTHDF1介導的mRNA翻譯，而磷酸化FMRP會消除這種抑制作用，從而激活YTHDF1。之后，研究人員通過降低HEK293T細胞中FMRP的表達量同樣觀測到了YTHDF1的激活。因此，研究人員猜想FMRP蛋白表達水平以及它的磷酸化對YTHDF1的翻譯相關功能有重要的調控作用。進一步，研究人員利用RNA酶（RNase）處理幫助相分離蛋白沉淀的功能，對YTHDF1相分離液滴中的YTHDF1相互作用蛋白進行研究，發現了未被磷酸化的FMRP會與YTHDF1結合并且抑制YTHDF1的相分離。為了進一步證明YTHDF1相分離與其調控mRNA翻譯的關系，研究人員構建了一系列YTHDF1突變體，并且發現失去相分離能力的YTHDF1無法再促進靶向mRNA的翻譯過程。這一結果解釋了在FXS這個缺陷系統中由于FMRP蛋白缺失導致YTHDF1的非正常激活最終表現出的高翻譯活性，同時也表明抑制YTHDF1有望成為治療FXS的新策略。

為了進一步證明YTHDF1是潛在的緩解FXS的靶點，研究人員通過靶向YTHDF1開展化學干預研究。基于建立高通量篩選方法，開展了小分子抑制劑的篩選，獲得YTHDF1活性化合物SAC。SAC可以在神經細胞中抑制YTHDF1的相分離以及基于YTHDF1的翻譯活性，并且可以特異性地在有FXS特征的類器官（從FXS病人中重編程的誘導多能干細胞分化獲得）中抑制YTHDF1靶向轉錄組的翻譯，以及將FXS類器官中的神經前體細胞（neural progenitor cell）的增殖和大腦皮層組織結構（PAX6+和CTIP+細胞）回復至正常水平。同時，在類器官中敲低YTHDF1亦可以達到同樣的效果。

綜上所述，該研究揭示了m6A“閱讀子”YTHDF1的抑制在改善脆性X染色體綜合征的調控機制和潛在干預效果，為相關臨床治療提供了新的潛在靶標。獲得的YTHDF1小分子抑制劑，不僅為YTHDF1的功能研究提供工具，也為靶向YTHDF1的藥物開發提供先導結構。同時，該研究也為中藥丹參重要成分在復雜性疾病的潛在治療作用提供了線索。

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