研究發現，HIV-1中和的動態和持久性由病毒復制決定

預防感染的人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)-中和抗體(nAbs)是HIV疫苗發現的主要目標。但是，由于目前還沒有引發nAb的疫苗，只有來自HIV-1中和者(即自然產生廣泛而有效的nAb的HIV-1患者)的數據才能了解人類nAb反應的動態和持久性，這對未來HIV-1疫苗方案的設計至關重要。為了解決這個問題，我們評估了2,354名接受或不接受抗逆轉錄病毒治療(ART)的HIV-1患者的HIV-1中和免疫球蛋白G (IgG)。感染非進化支B病毒，CD4+ T細胞計數<200μl，停止抗逆轉錄病毒治療和較長時間停止抗逆轉錄病毒治療是更有效和更廣泛的中和的獨立預測因素。在縱向分析中，我們發現無病毒血癥或低水平病毒血癥患者的nAb半衰期分別為9.3年和16.9年，新開始抗逆轉錄病毒治療的患者的nAb半衰期為4.0年。最后，在一種有效的HIV-1中和劑中，我們發現抗逆轉錄病毒治療啟動后血清nAb和編碼nAb的記憶B細胞的比例較低，這表明抗原退出后血清中和活性降低是由于nAbs水平較低。這些結果共同表明，即使在低抗原水平下，HIV-1中和反應也可以持續數年，這表明HIV-1疫苗可能引發持久的nAb反應。

中和抗體（nAbs）通過直接結合循環病毒阻止病毒感染，從而防止這些病毒感染其預定目標細胞。此外，它們可以通過抗體介導的效應功能消除感染細胞。因此，nAbs對于預防和克服病毒感染都至關重要，并且被認為是疫苗介導的保護的最重要的相關因素之一。

在人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染中，引發的循環抗體大多是菌株特異性的，并且不能阻止在HIV-1感染者體內進化的多種病毒菌株的復制。然而，廣泛中和抗體（bNAbs）可以針對多達99%的測試HIV-1變異株，已經從具有非凡HIV-1中和血清反應的人（即精英中和者）中分離出來。這些bNAbs已被證明可以防止人源化小鼠和非人靈長類動物模型中的HIV-1感染。此外，兩項多中心試驗的匯總分析顯示，靜脈輸注bNAb VRC01與降低VRC01敏感性HIV-1菌株感染的發生率相關，盡管與安慰劑相比，它并未顯示對HIV-1感染的總體保護。對這些研究的進一步分析表明，被動輸注的bNAbs的血清滴度和對感染菌株的效力與對HIV-1感染的保護相關。這表明，通過被動輸注更廣泛和更有效的bNAbs或這些抗體的組合，可以提供有效的HIV-1保護。此外，它表明能夠在人類中引發高滴度的廣泛和有效nAbs的疫苗可以有效地防止HIV-1感染。因此，誘導nAbs已成為疫苗開發的主要目標。

因此，目前正在開發和評估幾種不同的nAbs誘導疫苗候選物和策略，同時也在早期臨床試驗中評估旨在啟動廣譜中和抗體（bNAb）開發的免疫原。例如，種系靶向引發疫苗候選物eOD-GT8可在人體內引發VRC01類B細胞反應。

對精英中和者和大型隊列的HIV-1中和篩查的縱向研究確定了與廣泛和強效中和血清反應發展相關的幾個因素。這些因素大多數反映了抗原暴露情況，例如高病毒載量、高病毒多樣性和特定的HIV-1亞型，這些都是瑞士約4500名HIV-1感染者隊列中中和作用的獨立預測因子。這些研究為我們提供了更深入的了解，關于如何開發更有效的疫苗和抗體療法，以幫助對抗HIV和其他病毒感染。通過進一步理解和利用這些關聯因素，科學家們可以努力改進疫苗設計，并推動更有效、更持久的病毒防護策略的發展。

然而，大多數研究只在未接受抗逆轉錄病毒療法（ART）的個體中調查中和血清活性，因此這些個體具有高病毒載量，從而導致高抗原水平。此外，人們對HIV-1 nAb反應的動力學和持久性知之甚少。與嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）和其他大多數病毒病原體相比，有效的抗HIV-1 nAbs通常高度突變，偶爾也會出現自身免疫反應。這些特性被認為是誘導抗體產生的障礙，也可能對疫苗接種后保護性HIV-1 nAb反應的持久性至關重要。因此，有關人類nAb反應持久性和動力學的信息對未來疫苗策略至關重要且密切相關。

盡管缺乏誘導nAbs的疫苗阻礙了測試疫苗接種后的nAbs壽命，但需要考慮其他模型。在自然感染中，個體通常呈現高病毒載量，從而持續刺激免疫系統和nAb反應。然而，當HIV-1感染者開始ART藥物治療時，病毒復制幾乎完全停止，血液中檢測不到HIV-1。因此，研究ART藥物治療后抗原消失后bNAbs的壽命可能很重要，因為這種設置類似于理想的誘導nAbs的疫苗中的抗原動態，其中導致bNAbs開發的免疫原隨時間消失。這些信息可以幫助我們更深入地了解nAbs的持久性，以及如何設計更有效的疫苗策略來對抗HIV-1。

這篇文章報告了**規模的國際HIV-1中和動力學研究，采樣人數超過2300人。通過進行免疫球蛋白G (IgG) 分離，我們確定了參與者在接受和未接受ART治療時的中和活性，并評估了不同病毒復制水平與nAb反應之間的關聯。由此，（1）確定驅動IgG中和活性的因素，（2）描述高效精英中和者的中和活性，以及（3）縱向解析不同病毒載量動力學下nAb的活性變化。最后，對單克隆抗體進行了詳細的分子分析，這些單克隆抗體包括HIV-1感染者在ART治療后具有強效中和血清活性后血清學反應隨時間的變化。通過這項研究，我們可以更深入地了解HIV-1中和反應的動態和因素，為HIV疫苗和治療方法的研究提供重要信息。

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