研究發現，哺乳動物基因組激活到第1次細胞命運決定轉換的分子機制

哺乳動物生命起始于終末分化的精子和卵子通過受精過程形成一個全能性的受精卵。受精卵最初處于全基因組轉錄沉默狀態。不同哺乳動物經過一或幾輪細胞分裂后，受精卵開始發生**次轉錄事件稱為合子基因組激活（Zygotic genome activation，ZGA）。ZGA發生后，隨著胚胎發育的進行，出現**次譜系分化從而形成內細胞團（ICM）和外胚層（TE）。ICM隨后發育形成具有Nanog表達的外胚層（Epi）和Gata6表達的原始內胚層（PrE）。在體外，ICM可以誘導獲得胚胎干細胞，胚胎干細胞以及誘導多能干細胞的轉錄調控網絡可以一定程度上反映多能性建立和維持的過程。例如核心多能性轉錄因子NANOG、SOX2和OCT4共同調控多能性的轉錄網絡。然而迄今為止，在體內，ZGA如何與哺乳動物胚胎的**次譜系分化相連接以及胚胎的多能性如何建立仍然不清楚。

清華大學生命學院頡偉研究組于2023年11月7日在《細胞研究》（Cell Research）期刊上以長文形式報道了題為《NR5A2在全能性胚胎中連接合子基因組激活與**次譜系分化》（NR5A2 connects zygotic genome activation to the first lineage segregation in totipotent embryos）的研究論文，揭示了轉錄因子是如何連接受精卵的合子基因組激活與**次譜系分化。這一重要發現闡明了早期胚胎發育全能性向多能性轉換的功能與機制。

NR5A2是一個核受體家族轉錄因子。頡偉課題組前期研究表明發現NR5A2在ZGA過程中被激活，并且其DNA結合基序也在2-8細胞時期胚胎開放染色質中呈現明顯富集。在本研究中，研究人員通過對Nr5a2的敲低和敲除實驗發現，這些胚胎會呈現桑椹胚時期（16細胞）阻滯。對Nr5a2敲降的胚胎進行轉錄組分析發現，4-8細胞時期特異激活的基因受到影響，但對全局的ZGA發生影響則十分有限。隨后，研究人員使用CUT&RUN以及ATAC-seq技術發現，1）NR5A2結合在2和8細胞的順式調控元件（cis-regulatory elements）上，且激活2-8細胞時期的基因表達；2）NR5A2結合位點富集大量的B1重復元件，這些重復元件上含有大量的OBOX，NR5A2，RARG等早期胚胎發育重要的轉錄因子結合基序；3）NR5A2對2細胞時期染色質開放影響不大，但對8細胞時期特異的染色質開放則至關重要。很多這些位點在胚胎發育后期或者胚胎干細胞時期會被NANOG，SOX2，OCT4等多能因子結合。重要的是，NR5A2在8細胞時期激活了關鍵的多能性基因Nanog和Oct4，以及與胚胎外胚層和原始內胚層調控相關的關鍵基因如Tead4，Gata3和Gata6。綜上所述，該研究發現并深入研究了NR5A2在胚胎中連接ZGA與**次譜系分化中作用的分子機制，揭示了轉錄因子在早期胚胎發育過程中的重要功能。

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