研究揭示衰老與造血干細(xì)胞和巨核細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變有關(guān)

在9月29日發(fā)表在《Blood》雜志上的這項(xiàng)研究中，研究人員分析了紐約長(zhǎng)老會(huì)/威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心保存的存檔骨髓樣本中29名患者的骨髓樣本，獲得了大量關(guān)于骨髓細(xì)胞之間的空間關(guān)系的數(shù)據(jù)。

資深作者Sanjay Patel博士是病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)系多參數(shù)原位成像(MISI)實(shí)驗(yàn)室主任，也是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)助理教授。他說(shuō)，從歷史上看，創(chuàng)建骨髓圖像一直很困難。骨髓造血的空間解剖已經(jīng)在小鼠和其他臨床前模型中進(jìn)行了廣泛的研究，但技術(shù)挑戰(zhàn)阻礙了對(duì)人類進(jìn)行相應(yīng)的探索。所幸機(jī)構(gòu)病理檔案中保存著數(shù)以千計(jì)的石蠟化骨髓核心活檢組織標(biāo)本，為研究各種生理狀態(tài)下完整的人類骨髓形態(tài)提供了豐富的資源。他和他的同事們克服了這些挑戰(zhàn)，他們?cè)O(shè)計(jì)了一套方法，包括多參數(shù)全組織染色、單細(xì)胞分辨率原位成像和基于人工智能(AI)的數(shù)字全幻燈片圖像(WSI)分析，然后將其應(yīng)用于一組無(wú)病樣本，可以將整個(gè)組織可視化，人工智能(AI)分析。“我們已經(jīng)能夠以一種以前不可能的方式將我們的方法應(yīng)用于存檔樣本，”成功地識(shí)別并確定了總共約150萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的位置，以調(diào)查與衰老相關(guān)的造血細(xì)胞分布變化。

將難以捉摸的血液發(fā)源地轉(zhuǎn)變成可視圖像

我們的血細(xì)胞在骨髓中生成，干細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生祖細(xì)胞，繼而產(chǎn)生紅細(xì)胞和白細(xì)胞，以及被稱為血小板的傷口愈合片。這些過(guò)程中的錯(cuò)誤可能導(dǎo)致獲得性疾病，包括癌癥，如白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，以及鐮狀細(xì)胞性貧血等出生時(shí)就存在的疾病。

然而，研究血細(xì)胞如何在人體組織的自然環(huán)境中誕生，已被證明是具有挑戰(zhàn)性的。當(dāng)收集骨髓樣本時(shí)的保存技術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的一些核酸和蛋白質(zhì)降解。為了避免偏差，研究人員需要捕捉整個(gè)組織的圖像，從而產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)。

Patel博士的團(tuán)隊(duì)提出了一系列解決方案。他們首先從威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院病理和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)系的組織檔案中收集樣本。這些一到兩厘米長(zhǎng)的組織碎片來(lái)自接受過(guò)活組織檢查的患者，但結(jié)果證明他們沒(méi)有疾病。MISI實(shí)驗(yàn)室的研究人員從常規(guī)臨床診斷中使用的經(jīng)過(guò)徹底審查的標(biāo)記物目錄中選擇，以查看哪種最有效地標(biāo)記骨髓內(nèi)容物，使其通過(guò)基于熒光的成像儀器可見，并測(cè)試了多種抗體。

他們?cè)卺t(yī)學(xué)生物信息學(xué)公司波士頓基因公司(BostonGene Corporation)的合作者隨后使用人工智能分析生成的圖像，挑選出單個(gè)細(xì)胞，如干細(xì)胞和產(chǎn)生血小板的巨核細(xì)胞，以及骨骼、脂肪和血管。根據(jù)Patel博士的說(shuō)法，這項(xiàng)技術(shù)使該團(tuán)隊(duì)能夠?qū)⒃緹o(wú)法管理的大量信息整理成復(fù)雜的分析。

重要發(fā)現(xiàn)

1. 骨髓脂肪組織(MAT)含量在每個(gè)年齡組中存在異質(zhì)性，MAT含量與早期髓系和紅系前體的比例呈負(fù)相關(guān)，與年齡無(wú)關(guān)。

2. 造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞(HSPCs)的內(nèi)皮和血管周圍定位與更多分化元素的髓質(zhì)定位一致，重要的是，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞和血管形態(tài)的衰老相關(guān)變化的新證據(jù)，微結(jié)構(gòu)改變提示淋巴細(xì)胞增加的病灶，以及潛在活躍的巨核細(xì)胞生態(tài)位的減少。

先前的研究表明，在正常的血細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，干細(xì)胞和祖細(xì)胞位于骨骼和血管附近的特定位置，在那里周圍的細(xì)胞為它們的正常功能創(chuàng)造了關(guān)鍵的環(huán)境。這些細(xì)胞也會(huì)聚集在巨核細(xì)胞周圍——巨核細(xì)胞是產(chǎn)生血小板的大細(xì)胞。新的研究證實(shí)了這些模式，包括人類樣本中的巨核細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)在老年樣本中這些細(xì)胞不再與巨核細(xì)胞密切相關(guān)，而巨核細(xì)胞在老年患者中也往往更小。這表明，人類造血細(xì)胞的分布重塑與衰老有關(guān)。

3. 作者展示了利用完整的檔案組織標(biāo)本深入揭示正常和病理人類骨髓狀態(tài)的空間生物學(xué)的潛力。

雖然這些發(fā)現(xiàn)有助于科學(xué)家對(duì)正常骨髓的理解，但Patel博士認(rèn)為，這種新方法在研究疾病方面具有**的潛力，尤其是在疾病的進(jìn)化過(guò)程中。對(duì)于一些疾病，如急性髓性白血病，研究人員已經(jīng)有證據(jù)表明干細(xì)胞和祖細(xì)胞的空間排列可能會(huì)被破壞。這種新方法可以為專門探索這些變化的研究打開大門，也可以為測(cè)試新療法和評(píng)估現(xiàn)有療法打開大門。他說(shuō):“我希望我們的工作能激發(fā)研究骨髓相關(guān)疾病的人們的想象力。”

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