研究表明，一種融合癌蛋白迫使細(xì)胞向橫紋肌肉瘤發(fā)展

小兒橫紋肌肉瘤是一種發(fā)生在軟組織(如肌肉)的癌性腫瘤，盡管最具侵襲性的亞型之一的起源尚不清楚。圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家在概念驗證模型中表明，在肌肉或血管(內(nèi)皮)細(xì)胞中表達(dá)一種突變的混合“融合”癌蛋白會產(chǎn)生這些分子相同的侵襲性腫瘤。該研究結(jié)果對侵襲性橫紋肌肉瘤的治療具有重要意義，發(fā)表在今天的《自然通訊》上。

橫紋肌肉瘤表達(dá)兩種基因融合的雜交蛋白，PAX3和fox01，被稱為融合陽性。小兒融合陽性橫紋肌肉瘤預(yù)后不佳。橫紋肌肉瘤細(xì)胞呈肌肉樣;然而，融合陽性腫瘤可以在沒有骨骼肌的區(qū)域形成。不知道癌性融合陽性細(xì)胞的來源會限制研究和治療選擇。圣猶達(dá)的這項研究建立了模型，以發(fā)現(xiàn)這些融合陽性腫瘤在哪里以及如何產(chǎn)生，最終為阻止這種癌癥的方法提供了線索。

“有一部分橫紋肌肉瘤患者我們不知道腫瘤來自哪里，”通訊作者Mark Hatley說，他是圣猶達(dá)腫瘤科的醫(yī)學(xué)博士。“我們的新模型將使我們能夠闡明它們的起源，以便我們更好地治療它們。”

融合壓倒命運(yùn)導(dǎo)致橫紋肌肉瘤

融合陽性橫紋肌肉瘤在體內(nèi)呈彌漫性，看起來與轉(zhuǎn)移性疾病相似。歷史上，研究人員試圖找到一種原發(fā)性肌肉腫瘤，通過識別其起源細(xì)胞來找到一種更有效的方法來對抗這種亞型。迄今為止，所有這些努力都沒有成功。

實驗室采用了不同的方法。先前，他們發(fā)現(xiàn)融合陰性橫紋肌肉瘤可能來自非肌肉細(xì)胞。研究人員想知道這種情況是否也適用于更具攻擊性的亞型。因此，他們建立了在血管細(xì)胞中表達(dá)PAX3-FOXO1融合癌蛋白的小鼠模型。他們將此與先前建立的由肌肉細(xì)胞產(chǎn)生的融合陽性橫紋肌肉瘤小鼠模型進(jìn)行了比較。這些小鼠模型使研究人員能夠看到，當(dāng)來自每個模型的融合陽性腫瘤出現(xiàn)時，他們是否能找到原始細(xì)胞類型的痕跡，從而區(qū)分它們的起源并識別潛在的漏洞。

“我們發(fā)現(xiàn)這種融合癌蛋白是如此有效的橫紋肌肉瘤驅(qū)動因子，它可以覆蓋細(xì)胞的身份，”圣猶達(dá)計算生物系的合著者Brian Abraham博士說，他的實驗室與圣猶達(dá)應(yīng)用生物信息學(xué)中心合作進(jìn)行了大量的生物信息學(xué)分析。“它超越了肌肉細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的任何正常分化過程，并迫使這些細(xì)胞變得像腫瘤一樣。”

“當(dāng)我們比較由肌肉細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤時，它們是無法區(qū)分的，”Hatley說。“我們進(jìn)行了詳細(xì)的分析，包括基因表達(dá)、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和增強(qiáng)子的可及性。無論我們多么努力地尋找，我們都找不到一個單獨(dú)的特征來告訴我們內(nèi)皮細(xì)胞的腫瘤來自內(nèi)皮祖細(xì)胞，而不是肌肉細(xì)胞。”

融合陽性橫紋肌肉瘤的診斷

這項研究表明，使用這些方法可能無法找到這些癌細(xì)胞的細(xì)胞起源并確定潛在的藥物靶點(diǎn)。相反，關(guān)注融合癌蛋白的作用可能是識別潛在治療干預(yù)措施的更好方法。

“問題是，融合癌蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子，一種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的蛋白質(zhì)，但目前是不可藥物的。”“我們需要一種方法來尋找驅(qū)動癌細(xì)胞身份的癌蛋白靶向基因，并制定影響它們的策略。”

因此，Hatley實驗室創(chuàng)建了一個模型，以更密切地觀察融合癌蛋白的遺傳和表觀遺傳效應(yīng)。他們在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中利用了癌蛋白作為癌癥驅(qū)動因子的強(qiáng)度。這些細(xì)胞具有分化成任何細(xì)胞類型的能力。科學(xué)家們首先將細(xì)胞分化成內(nèi)皮細(xì)胞，然后加入融合癌蛋白。這個體外系統(tǒng)可以讓他們更近距離地觀察當(dāng)這些細(xì)胞變成腫瘤樣時會發(fā)生什么。

Abraham實驗室發(fā)現(xiàn)，融合癌蛋白仍然是系統(tǒng)中肌肉細(xì)胞命運(yùn)的強(qiáng)大激活劑。這種異常蛋白與DNA區(qū)域結(jié)合，增強(qiáng)了眾所周知的肌肉細(xì)胞發(fā)育主要調(diào)控基因的表達(dá)，如MYOD1。這些發(fā)現(xiàn)證明了該系統(tǒng)可以找到癌蛋白的下游靶點(diǎn)，并增加了對該方法未來發(fā)現(xiàn)的任何新靶點(diǎn)的信心。

Hatley說:“這個體外系統(tǒng)將血管細(xì)胞祖細(xì)胞重新編程為兒童腫瘤，這為我們剖析橫紋肌肉瘤細(xì)胞命運(yùn)的基本基礎(chǔ)提供了一個新的窗口。”“在病人中，我們知道這些腫瘤是獨(dú)特的，因為那些孩子的情況更糟。這個系統(tǒng)有可能增加我們對這些腫瘤的了解，特別是融合癌蛋白的下游靶標(biāo)，并為我們提供新的治療途徑。”

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。