研究發(fā)現(xiàn)，基因剪接降低了靶向cd20的單克隆抗體治療多種血癌和疾病的有效性

靶向CD20抗原的免疫療法已經(jīng)徹底改變了各種血癌和血液疾病患者的治療方式。然而，由于失去了靶向抗原，許多患者對(duì)這些治療產(chǎn)生了耐藥性。現(xiàn)在，費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)和賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院(Penn)的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的基因剪接會(huì)導(dǎo)致CD20蛋白水平的顯著變化，從而使治療無效。

發(fā)表在《血液》雜志上的研究結(jié)果還表明，CD20水平非常低的患者可能仍然對(duì)CAR-T療法有反應(yīng)，這在以前被認(rèn)為是不可能的。這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致更合適的治療選擇，使各種血癌患者的益處**化。

CD20是一種細(xì)胞表面蛋白，參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞對(duì)外來因子(如病毒)的反應(yīng)。它只在正常和惡性B細(xì)胞表面表達(dá)，不被體內(nèi)其他類型的細(xì)胞表達(dá)。這使得CD20成為單克隆抗體療法的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)，單克隆抗體療法已被用于治療各種B細(xì)胞淋巴瘤，包括濾泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤。

盡管抗CD20療法徹底改變了這些疾病的治療方式，但一些患有這些疾病的患者對(duì)靶向CD20的抗體沒有反應(yīng)，而另一些患者在最終產(chǎn)生耐藥性之前最初有反應(yīng)。先前的研究表明，CD20的缺失會(huì)降低這些免疫療法的有效性，因?yàn)樗鼤?huì)去除它們的預(yù)期靶點(diǎn)。然而，CD20水平降低的機(jī)制尚不清楚。CHOP的研究人員懷疑CD20信使RNA沒有被正確地翻譯成細(xì)胞表面表達(dá)的CD20蛋白。

資深研究作者Andrei Thomas-Tikhonenko博士說:“制造多少mRNA并不重要，重要的是它被翻譯的效率如何。”Andrei Thomas-Tikhonenko博士是癌癥病理生物學(xué)部門的負(fù)責(zé)人，也是CHOP和賓夕法尼亞大學(xué)病理和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)系的教授。“在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)產(chǎn)生CD20的mRNA的某些同種異構(gòu)體受到剪接的影響，這種剪接的蛋白質(zhì)水平不能使這些免疫療法發(fā)揮作用。”

在這項(xiàng)研究中，研究人員關(guān)注的是編碼CD20的MS4A1基因。基因經(jīng)歷剪接，或?qū)⑵浞Q為外顯子的構(gòu)建塊拼接在一起，以產(chǎn)生幾種mRNA同種異構(gòu)體，這些異構(gòu)體可能編碼相同的氨基酸序列，但產(chǎn)生蛋白質(zhì)的效率不同。研究人員在正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞中共發(fā)現(xiàn)了四種變異。在這四種變體中，V1和V3是迄今為止最豐富的，但只有V3有效地翻譯成CD20。相比之下，變體V1很難招募負(fù)責(zé)制造蛋白質(zhì)的核糖體，這使得單克隆抗體難以靶向受影響的細(xì)胞。

令人驚訝的是，CHOP的研究人員和他們?cè)谫e夕法尼亞大學(xué)的合作者，包括dr。Steven Schuster和Marco Ruella也發(fā)現(xiàn)CAR - t細(xì)胞仍然能夠有效地殺死表達(dá)V3和v1的細(xì)胞。CAR - t細(xì)胞療法通過改變患者自身的免疫細(xì)胞來殺死癌細(xì)胞。從歷史上看，CAR - t細(xì)胞療法提出了挑戰(zhàn)，并且被認(rèn)為對(duì)這些惡性腫瘤無效，但研究表明，與單克隆抗體mosunetuzumab相比，它對(duì)這兩種變體都更有效，mosunetuzumab僅對(duì)表達(dá)v3的細(xì)胞有效。

“如果患者因?yàn)?/span>CD20水平下調(diào)而復(fù)發(fā)，CAR - t細(xì)胞療法可能仍然是一種選擇，因?yàn)樗枰^低的蛋白質(zhì)閾值才能有效，”**研究作者、Thomas-Tikhonenko實(shí)驗(yàn)室的副研究員Zhiwei Ang博士說。“這些發(fā)現(xiàn)可能有助于臨床工作人員在治療這些血液惡性腫瘤時(shí)提供更精確的選擇。”

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