研究表明，小膠質細胞突變提高了阿爾茨海默病風險

一種罕見但有效的基因突變會改變大腦免疫細胞中的一種蛋白質，這種蛋白質被稱為小膠質細胞，它會使人們患阿爾茨海默病的風險增加三倍。麻省理工學院Picower學習與記憶研究所的研究人員進行的一項新研究詳細說明了這種突變是如何破壞小膠質細胞功能的，并解釋了它是如何產(chǎn)生更高風險的。

該研究的主要作者Jay Penney說:“這種TREM2 R47H/+突變是阿爾茨海默病的一個非常重要的風險因素。”Jay Penney是Picower教授Li-Huei Tsai在麻省理工學院實驗室的前博士后。“這項研究提供了明確的證據(jù)，證明小膠質細胞功能障礙會增加患阿爾茨海默病的風險。”

在發(fā)表在《GLIA》雜志上的這項研究中，Tsai和Penney的團隊表明，TREM2蛋白中含有R47H/+突變的人類小膠質細胞表現(xiàn)出與阿爾茨海默病病理相關的幾種缺陷。突變的小膠質細胞容易發(fā)生炎癥，但對神經(jīng)元損傷的反應更差，清除有害碎片的能力更弱，包括阿爾茨海默氏癥的標志蛋白淀粉樣蛋白。

當科學家們將TREM2突變的人類小膠質細胞轉移到小鼠的大腦中時，小鼠的突觸或神經(jīng)元之間的連接數(shù)量顯著減少，而突觸或神經(jīng)元之間的連接會損害大腦功能(如記憶)的回路。

Penney說，這項研究并不是**個詢問TREM2 R47H/+突變如何導致阿爾茨海默氏癥的研究，但它可能會推動科學家們對新出現(xiàn)的理解。早期的研究表明，這種突變只是剝奪了蛋白質的功能，但新的證據(jù)描繪了一個更深刻、更微妙的畫面。雖然小膠質細胞確實表現(xiàn)出減少碎片清除和損傷反應，但它們在其他方面變得過度活躍，例如過度炎癥和突觸修剪。

部分功能喪失，但某些功能也會恢復。

行為不端的小神經(jīng)膠質細胞

Penney、Tsai和他們的合著者沒有依賴TREM2 R47H/+突變的小鼠模型，而是將他們的工作重點放在人類小膠質細胞培養(yǎng)上。為了做到這一點，他們使用了從一位75歲健康女性捐贈的皮膚細胞中提取的干細胞系。在一些干細胞中，他們使用CRISPR基因編輯插入R47H/+突變，然后培養(yǎng)編輯和未編輯的干細胞，使其成為小膠質細胞。

這一策略為他們提供了突變的小膠質細胞和健康的小膠質細胞作為實驗對照，它們在其他方面基因相同。然后，研究小組觀察了隱藏突變如何影響每個細胞系的基因表達。科學家們測量了1000多種差異，但一個特別值得注意的發(fā)現(xiàn)是，具有突變的小膠質細胞增加了與炎癥和免疫反應相關的基因的表達。

然后，當他們將培養(yǎng)的小膠質細胞暴露于模擬感染的化學物質中時，突變的小膠質細胞比正常的小膠質細胞表現(xiàn)出明顯更明顯的反應，這表明突變使小膠質細胞更容易發(fā)炎。

在對這些細胞的進一步實驗中，研究小組將它們暴露在三種小膠質細胞通常在大腦中清除的碎片中:髓磷脂、突觸蛋白和淀粉樣蛋白。突變的小膠質細胞比健康的小膠質細胞清除的少。

小膠質細胞的另一項功能是在細胞(如神經(jīng)元)受傷時作出反應。Penney和Tsai的團隊共同培養(yǎng)小膠質細胞和神經(jīng)元，然后用激光照射神經(jīng)元。在受傷后的90分鐘內，研究小組追蹤了周圍小膠質細胞的運動。與正常的小膠質細胞相比，那些有突變的小膠質細胞不太可能向受傷的細胞移動。

最后，為了測試突變的小膠質細胞如何在活體大腦中發(fā)揮作用，科學家們將突變的或健康的對照小膠質細胞移植到老鼠大腦中被稱為海馬體的記憶集中區(qū)域。然后，科學家們對該區(qū)域進行染色，以突出顯示各種感興趣的蛋白質。從某些方面來看，是否有突變的或正常的人類小膠質細胞并不重要，但在植入突變的小膠質細胞的小鼠體內，與突觸相關的蛋白質大大減少。

通過結合來自基因表達測量的證據(jù)和來自小膠質細胞功能實驗的證據(jù)，研究人員能夠就驅動小膠質細胞不良行為的原因形成新的想法。例如，Penney和Tsai的團隊注意到一種“嘌呤能”受體蛋白的表達下降，這種蛋白涉及感知神經(jīng)元損傷，這可能解釋了為什么突變的小膠質細胞難以完成這項任務。

他們還注意到，攜帶突變的小鼠過度表達用于標記突觸以去除的“補體”蛋白質。Penney說，這也許可以解釋為什么突變的小膠質細胞會過度熱衷于清除小鼠的突觸，盡管增加的炎癥也可能通過損害整個神經(jīng)元而導致這種情況。

隨著小膠質細胞功能障礙的分子機制變得更加清晰，藥物開發(fā)人員將獲得針對與TREM2 R47H/+突變相關的更高疾病風險的關鍵見解。

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