研究發(fā)現(xiàn)胚胎期低氧暴露引起卵巢顆粒細(xì)胞自噬性死亡

全球范圍內(nèi)，約有1.4億人生活在海拔2500米以上的高海拔地區(qū)，其中8000萬(wàn)在亞洲。我國(guó)的高海拔人群主要分布在青藏高原。高海拔地區(qū)自然環(huán)境惡劣，其中低氣壓缺氧是高原環(huán)境的標(biāo)志性特征之一。環(huán)境低氧和病理性缺氧會(huì)造成心腦血管功能異常和肺功能異常。生命發(fā)育早期，異常環(huán)境對(duì)生物體發(fā)育和代謝的影響尤為深遠(yuǎn)，即使環(huán)境因素的微小擾動(dòng)也會(huì)對(duì)個(gè)體表型和健康狀況產(chǎn)生持久影響。既往研究表明，低氧可損傷子宮或胎盤，引起肝臟和血管發(fā)育的表觀遺傳改變，影響胎兒發(fā)育。同時(shí)，急性子宮胎盤缺血-缺氧可引起發(fā)育中的腦組織氧化損傷。低氧暴露還會(huì)損傷雄性性腺發(fā)育和精子發(fā)生，但對(duì)胚胎期低氧暴露對(duì)雌性生殖和卵巢功能的影響尚缺乏系統(tǒng)研究。

中國(guó)科學(xué)院西北高原生物研究所和中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)團(tuán)隊(duì)合作建立小鼠胚胎期低氧模型，發(fā)現(xiàn)胎兒期低氧暴露會(huì)造成雌性小鼠的卵巢卵泡發(fā)育異常從而導(dǎo)致生育力下降。通過(guò)培養(yǎng)原代顆粒細(xì)胞試驗(yàn)證實(shí)：胎兒缺氧導(dǎo)致卵巢顆粒細(xì)胞(Granulosa cells, GCs)線粒體功能障礙，并且導(dǎo)致GCs自噬性死亡。隨后通過(guò)對(duì)不同處理小鼠的顆粒細(xì)胞就行轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)：胎兒缺氧造成的GCs自噬性死亡由PI3K/Akt/FoxO通路介導(dǎo)。此外，團(tuán)隊(duì)使用褪黑素處理胚胎期低氧小鼠的顆粒細(xì)胞，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：褪黑素可改善低氧誘導(dǎo)的GCs自噬，并且緩解GCs的凋亡。為探究這一發(fā)現(xiàn)是否適用于人類，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步使用褪黑素處理低氧培養(yǎng)的人源顆粒細(xì)胞系 (KGN細(xì)胞)，發(fā)現(xiàn)褪黑素在KGN細(xì)胞中有同樣的作用。最后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，褪黑素腹腔給藥處理經(jīng)歷過(guò)胚胎期低氧的雌性小鼠，發(fā)現(xiàn)雌性小鼠生育能力及卵巢功能得到一定的恢復(fù)。以上結(jié)果表明，胚胎期低氧導(dǎo)致GCs過(guò)度自噬和線粒體損傷進(jìn)而造成GCs死亡和增殖缺陷，導(dǎo)致卵巢功能和生殖能力下降。此外，褪黑素可以恢復(fù)GCs功能并改善卵巢功能衰竭的情況。本研究**聚焦于胚胎期低氧對(duì)生殖的影響，并為提高低氧應(yīng)激女性的生殖力提供了一個(gè)潛在的補(bǔ)救措施。

相關(guān)研究結(jié)果以 Fetal hypoxia expose caused autophagy in ovary granulosa cells via PI3K/Akt/FoxO1 pathway and mitigated by melatonin 為題，于11月11日在Journal of Advanced Research（Q1 ,IF=10.7）雜志以Article的形式在線發(fā)表。

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