研究發現，自閉癥相關基因改變腦細胞身份

UT西南醫學中心的研究人員在一項新的研究中報告說，一種先前與自閉癥譜系障礙(ASD)相關的基因似乎在控制大腦海馬體細胞走向最終身份方面起著重要作用。發表在《科學進展》(Science Advances)雜志上的這一發現，可能最終會導致針對這種普遍存在的神經發育障礙的新療法。

通訊Maria Chahrour博士說：“這項研究是為數不多的對自閉癥譜系障礙提供機制理解的研究之一。”

根據美國疾病控制與預防中心的數據，美國每36名兒童中就有1名被診斷患有自閉癥譜系障礙。Chahrour博士強調了遺傳在ASD中的重要作用，他指出雙胞胎研究表明遺傳率約為90%。她補充說，盡管已經確定了數百種與自閉癥譜系障礙相關的基因，但這些基因如何導致這種疾病在很大程度上是未知的。

2020年，Chahrour博士和她的同事發現了一種名為KDM5A的ASD相關基因，表明攜帶該基因突變的患者通常患有ASD，缺乏言語，智力殘疾和其他癥狀。盡管已知KDM5A編碼一種染色質調節劑——一種影響DNA在細胞中的包裝方式和其他基因是否表達的蛋白質——但其在ASD中作用背后的機制尚不清楚。

查羅爾博士和她的同事們知道染色質調節因子會影響細胞的身份，或者細胞如何發育成特定的類型，于是在一個剔除了該基因的小鼠模型中，深入研究了細胞類型的分類。他們專門研究了大腦的學習和記憶中心，海馬體，它的結構和功能在ASD中發生了改變。

這張圖片是用明視野顯微鏡從小鼠大腦中獲得的，顯示了海馬區豐富多樣的細胞，具有不同的色調。Maria Chahrour博士及其同事研究了自閉癥譜系障礙中海馬細胞的影響，發現興奮性和抑制性神經元的獨特亞型在自閉癥基因和染色質調節因子缺失時特別脆弱。

海馬體有四種主要的細胞類型——興奮性神經元、抑制性神經元、膠質細胞和內皮細胞，而這四種細胞又進一步分為24個亞型。利用一種被稱為單核RNA測序的技術，研究人員對超過105,000個細胞核進行了測序，以比較攜帶KDM5A基因的小鼠和沒有這種基因的小鼠海馬中存在的細胞類型的數量。

他們的分析顯示，興奮性神經元的四種亞型和抑制性神經元的兩種亞型存在明顯差異。在沒有KDM5A的小鼠中，這些細胞類型中的一些數量增加，一些減少，其中一種在同類中切換到不同的亞型，這表明KDM5A在發育過程中決定細胞身份方面起著重要作用。

仔細觀察KDM5A基因敲除動物的海馬細胞，發現該區域的細胞比KDM5A基因敲除動物的海馬細胞更加成熟，分支細胞異常增多，分支細胞異常長。許多受影響的細胞位于海馬體中被稱為CA1的區域，這是儲存社會記憶或與他人互動的回憶的關鍵。Chahrour博士說，細胞類型的變化會導致興奮和抑制的不平衡，細胞發育的缺陷會損害海馬回路，導致海馬功能障礙，這是與ASD相關的一些癥狀的原因。

這些發現進一步實現了她實驗室的重要使命:了解ASD和相關神經發育疾病的分子機制。

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