低ph依賴性RNA結合和SID-1跨膜家族蛋白的寡聚化對其RNA轉運活性的影響

在秀麗隱桿線蟲中，SID1蛋白通過促進外源雙鏈RNA轉運到細胞質中，在系統性RNA干擾過程中起著至關重要的作用。此前，Chen-Yu Zhang研究小組已經證明，在飲食來源中發現的完整植物miRNA可以通過哺乳動物消化系統吸收，并介導跨界基因調控。哺乳動物sid1跨膜家族蛋白，即SIDT1和SIDT2，由于其促進攝取調節性外源小RNA(如小干擾RNA (siRNA)和植物源性microRNA (miRNA))的作用而引起了相當大的關注。值得注意的是，使用Sidt1缺陷(Sidt1?/?)小鼠模型的研究表明，在胃窩細胞中，Sidt1促進了膳食mirna的細胞攝取。盡管越來越多的證據表明SID-1跨膜家族蛋白參與介導核酸攝取，但關于這些蛋白如何能夠攝取外源性小rna的精確結構和分子機制的問題仍然存在，特別是在低ph條件下。

在本研究中，研究人員確定了人類SIDT1和SIDT2的低溫電鏡結構，揭示了它們的整體結構為具有顯著結構一致性的二聚體。細胞外結構域(ECDs)和跨膜結構域(TMDs)都參與二聚體的形成。值得注意的是，該研究強調了SIDT1和SIDT2在二聚體或高階低聚體狀態下的存在，而tmd在維持這些二聚體的原位組裝中起著關鍵作用。此外，SIDT1和SIDT2的ECDs可以以ph依賴的方式有效地結合小rna。在酸性條件下，ECDs與小rna的結合親和力增加，這引發了ECDs的高階寡聚化。本研究的意義在于揭示了SIDT1和SIDT2攝取RNA的分子基礎。了解SIDT1和SIDT2的ph依賴性RNA結合和寡聚化有助于了解它們的功能調控，特別是在它們主要定位的酸性微環境中。

這項工作很重要，原因如下:

1. 本研究全面表征了人類SIDT1和SIDT2的結構特征，它們在體外以二聚體形式存在，在自然環境中形成二聚體或高階低聚體。

2. SIDT1和SIDT2的ECDs在酸性條件下可以有效結合小RNA，表明其結合和攝取的機制依賴于ph。這一發現推翻了先前關于SIDT1ECD和SIDT2ECD只能結合較長的雙鏈rna (>100 bp)的說法。

3.本研究強調了RNA在酸性條件下觸發ECD寡聚化的作用，揭示了寡聚化在其RNA攝取過程中的潛在重要性。

4. 本研究引入了一個模型，其中核酸誘導的寡聚化可能在低pH條件下形成涉及其他伙伴的RNA轉運超復合體。

SID-1跨膜家族蛋白**被鑒定為核酸轉運蛋白。然而，ECD區域似乎具有新型核酸結合蛋白的功能，這提出了這些蛋白具有膜結合RNA結合蛋白功能的假設。

“我們的研究強調了RNA在酸性條件下觸發ECD寡聚化的作用。此外，我們提出TMD中的磷脂酶活性可能會影響細胞膜系統的流動性，從而揭示了寡聚化在RNA攝取過程中的潛在重要性。”

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