低ph依賴性RNA結(jié)合和SID-1跨膜家族蛋白的寡聚化對(duì)其RNA轉(zhuǎn)運(yùn)活性的影響

在秀麗隱桿線蟲(chóng)中，SID1蛋白通過(guò)促進(jìn)外源雙鏈RNA轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，在系統(tǒng)性RNA干擾過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。此前，Chen-Yu Zhang研究小組已經(jīng)證明，在飲食來(lái)源中發(fā)現(xiàn)的完整植物miRNA可以通過(guò)哺乳動(dòng)物消化系統(tǒng)吸收，并介導(dǎo)跨界基因調(diào)控。哺乳動(dòng)物sid1跨膜家族蛋白，即SIDT1和SIDT2，由于其促進(jìn)攝取調(diào)節(jié)性外源小RNA(如小干擾RNA (siRNA)和植物源性microRNA (miRNA))的作用而引起了相當(dāng)大的關(guān)注。值得注意的是，使用Sidt1缺陷(Sidt1?/?)小鼠模型的研究表明，在胃窩細(xì)胞中，Sidt1促進(jìn)了膳食mirna的細(xì)胞攝取。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明SID-1跨膜家族蛋白參與介導(dǎo)核酸攝取，但關(guān)于這些蛋白如何能夠攝取外源性小rna的精確結(jié)構(gòu)和分子機(jī)制的問(wèn)題仍然存在，特別是在低ph條件下。

在本研究中，研究人員確定了人類SIDT1和SIDT2的低溫電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了它們的整體結(jié)構(gòu)為具有顯著結(jié)構(gòu)一致性的二聚體。細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(ECDs)和跨膜結(jié)構(gòu)域(TMDs)都參與二聚體的形成。值得注意的是，該研究強(qiáng)調(diào)了SIDT1和SIDT2在二聚體或高階低聚體狀態(tài)下的存在，而tmd在維持這些二聚體的原位組裝中起著關(guān)鍵作用。此外，SIDT1和SIDT2的ECDs可以以ph依賴的方式有效地結(jié)合小rna。在酸性條件下，ECDs與小rna的結(jié)合親和力增加，這引發(fā)了ECDs的高階寡聚化。本研究的意義在于揭示了SIDT1和SIDT2攝取RNA的分子基礎(chǔ)。了解SIDT1和SIDT2的ph依賴性RNA結(jié)合和寡聚化有助于了解它們的功能調(diào)控，特別是在它們主要定位的酸性微環(huán)境中。

這項(xiàng)工作很重要，原因如下:

1. 本研究全面表征了人類SIDT1和SIDT2的結(jié)構(gòu)特征，它們?cè)隗w外以二聚體形式存在，在自然環(huán)境中形成二聚體或高階低聚體。

2. SIDT1和SIDT2的ECDs在酸性條件下可以有效結(jié)合小RNA，表明其結(jié)合和攝取的機(jī)制依賴于ph。這一發(fā)現(xiàn)推翻了先前關(guān)于SIDT1ECD和SIDT2ECD只能結(jié)合較長(zhǎng)的雙鏈rna (>100 bp)的說(shuō)法。

3.本研究強(qiáng)調(diào)了RNA在酸性條件下觸發(fā)ECD寡聚化的作用，揭示了寡聚化在其RNA攝取過(guò)程中的潛在重要性。

4. 本研究引入了一個(gè)模型，其中核酸誘導(dǎo)的寡聚化可能在低pH條件下形成涉及其他伙伴的RNA轉(zhuǎn)運(yùn)超復(fù)合體。

SID-1跨膜家族蛋白**被鑒定為核酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。然而，ECD區(qū)域似乎具有新型核酸結(jié)合蛋白的功能，這提出了這些蛋白具有膜結(jié)合RNA結(jié)合蛋白功能的假設(shè)。

“我們的研究強(qiáng)調(diào)了RNA在酸性條件下觸發(fā)ECD寡聚化的作用。此外，我們提出TMD中的磷脂酶活性可能會(huì)影響細(xì)胞膜系統(tǒng)的流動(dòng)性，從而揭示了寡聚化在RNA攝取過(guò)程中的潛在重要性。”

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