新研究表明，癌細胞可利用細胞競爭來逃避人體防御

活細胞相互競爭，努力適應當地環境。無法適應環境的細胞最終會被淘汰。這種細胞競爭是至關重要的，因為周圍的正常上皮細胞會利用它來識別和消除突變的癌細胞。有研究報道，當“Ras”蛋白的激活突變體在哺乳動物上皮細胞中表達時，它們被推向管腔，與其他身體廢物一起排泄，并被競爭消除。也有研究稱，含有Ras突變體的上皮細胞在包括小腸、胃、胰腺和肺在內的幾個器官中以這種方式被移除。這表明，細胞競爭是一種先天防御系統，由上皮細胞精心策劃，以防止偶然產生的癌細胞的積累，從而抑制癌癥的形成。

一般來說，當正常細胞癌變時，多個基因的突變會逐步累積。然而，細胞競爭如何受到這一過程的影響尚不清楚。例如，當大腸腺瘤性息肉病(APC)基因功能失調并激活“Wnt信號”時，人類結直腸癌就會發生，隨后Ras信號被激活。

在最近的一項研究中，來自日本的一組研究人員，由東京理科大學(TUS)生物醫學研究與創新研究所癌癥生物學系副教授Shunsuke Kon領導，研究了逐步基因突變積累對細胞競爭的影響，并分析了細胞競爭在實際癌癥形成過程中的作用。他們的研究發表在2023年11月3日的《自然通訊》上，研究生院三年級博士生Kazuki Nakai是文章一作。

研究結果表明，當上皮細胞中Wnt信號被激活時，細胞競爭功能發生改變。激活的Ras突變上皮細胞通常會被清除到管腔中，而不是彌漫性地浸潤到組織中形成高度侵襲性的癌性腫瘤。

通訊作者Kon博士解釋說:“我們發現，在人類結直腸癌中常見的Wnt和Ras信號分階段激活的上皮組織中，細胞競爭的功能被改變。結果表明，癌細胞擴散到間質，促進了癌細胞的產生。”

此外，研究小組發現基質金屬蛋白酶21 (MMP21)的表達增加是早期結直腸癌中由于異常細胞競爭而產生彌漫性侵襲性癌細胞的機制之一。這反過來又被證明是通過先天免疫系統激活核因子κB (NF-κB)信號直接引起的。阻斷NF-κB信號恢復Ras突變上皮細胞的腔內消除。這些發現提出了一些有趣的問題，如“轉化細胞如何感知導致NF-B-MMP21通路的細胞內容?”和“周圍細胞如何識別轉化細胞并為細胞擠壓做好準備?”這些問題幾乎肯定需要在未來得到解決。

本研究結果表明，癌細胞具有累積的、順序的基因突變，改變了細胞競爭的功能，并利用它來增強自身的侵襲能力。它們不是被清除到腔內，而是滲透到組織中，產生高級癌細胞。雖然研究小組確實注意到，本研究中使用的小鼠的癌癥組織病理學類似于人類的彌漫性癌癥，但需要進一步的研究來確定NF-κB-MMP21途徑是否與其他癌癥相關。例如，研究一種典型的彌漫性癌癥——胃硬癌（scirrhous gastric cancer，SGC），將會十分有吸引力。

總的來說，這些發現表明，Wnt激活破壞細胞競爭，并賦予轉化細胞侵襲性，以逃離原代上皮部位。了解分子景觀如何被重新建模以改變具有高突變負擔的癌細胞的命運，可以用于治療目的。這可能會引起關注Wnt信號或癌癥研究的研究人員的興趣，比如麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所和英國癌癥研究所的研究人員，他們正在朝著共同的目標努力。

Kon博士總結道:“這項研究進一步提出了細胞競爭限制腫瘤發展過程中突變出現的順序的見解，強調了細胞競爭與癌變之間的聯系。我們希望這將為從細胞競爭和浸潤的角度開發新的癌癥治療方法鋪平道路，造福我們的社會。”

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