新研究，解析結(jié)核分枝桿菌核糖核酸酶RNaseJ的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及功能機(jī)制

  2023年4月20日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發(fā)表了我室李繼喜教授和張雪蓮副教授團(tuán)隊(duì)，及趙國(guó)屏院士團(tuán)隊(duì)的合作研究成果“Structural insights into RNase J that plays an essential role in Mycobacterium tuberculosis RNA metabolism”。

  由結(jié)核分枝桿菌（Mtb）引起的結(jié)核?。?/span>TB）是全球最致命的傳染病，數(shù)千年來(lái)一直對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。Mtb每年在全世界造成約1000萬(wàn)新發(fā)結(jié)核病例和約200萬(wàn)例死亡。耐藥性Mtb的日益流行進(jìn)一步加劇了對(duì)新型抗分枝桿菌藥物的需求。RNA加工和降解是細(xì)菌RNA穩(wěn)態(tài)維持所必需，也是新型抗菌藥物發(fā)現(xiàn)的潛在靶點(diǎn)。核糖核酸酶（RNases）負(fù)責(zé)RNA代謝。細(xì)菌通過(guò)這一過(guò)程調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，以快速適應(yīng)生長(zhǎng)環(huán)境的變化。不同物種間mRNA降解復(fù)合物（degradosome）具有顯著差異，其中RNase J是Mtb降解復(fù)合物的重要組成部分，在調(diào)節(jié)細(xì)菌生長(zhǎng)和生存中起著至關(guān)重要的作用。但目前尚無(wú)結(jié)核分枝桿菌來(lái)源RNase J的結(jié)構(gòu)信息報(bào)道，相關(guān)酶活機(jī)制也不清楚。

  研究團(tuán)隊(duì)**解析了結(jié)核分枝桿菌核酸酶RNase J的處于apo狀態(tài)及其與7-nt RNA結(jié)合的復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)Mtb-RNase J使用鋅離子進(jìn)行雙金屬離子催化，形成具有Asp81，Asp85，His86，His148，His170和His397殘基的活性口袋。金屬離子Mn²⁺通過(guò)增加Mtb-RNase J對(duì)RNA底物的親和力，顯著增強(qiáng)其核酸酶活性。在恥垢分枝桿菌中敲除RNase J會(huì)極大改變菌落形態(tài)、生長(zhǎng)速率及RNA代謝途徑相關(guān)基因的表達(dá)水平；RNA-seq分析及進(jìn)一步的回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)RNase J對(duì)于分枝桿菌的RNA代謝至關(guān)重要。相關(guān)工作為抗結(jié)核藥物的研發(fā)提供了新的視角。

   李繼喜課題組長(zhǎng)期從事病原體感染-宿主免疫應(yīng)答研究工作。近期已經(jīng)成功解析了結(jié)核分枝桿菌核糖體延伸因子EF-Tu/EF-Ts復(fù)合物（Zhan et al. Commun Biol, 2022）以及Mtb潛伏感染關(guān)鍵分子MazG（Wang et al. Front Biol, 2023）的三維結(jié)構(gòu)，篩選到多個(gè)調(diào)控Mtb生長(zhǎng)的抑制性小分子化合物。

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