研究發(fā)現(xiàn)了一種可以感知基因劑量的關(guān)鍵因子

你有沒(méi)有想過(guò)，為什么我們所有的細(xì)胞中每個(gè)染色體都有兩個(gè)副本?在繁殖過(guò)程中，我們從父母那里各得到一個(gè)。這意味著我們也得到了每個(gè)基因的兩個(gè)拷貝，或稱為等位基因——每個(gè)染色體或親本一個(gè)等位基因。

這兩個(gè)等位基因都能產(chǎn)生信使RNA，這是制造蛋白質(zhì)和保持細(xì)胞運(yùn)轉(zhuǎn)所需的配方。科學(xué)家們推測(cè)，每個(gè)基因有兩個(gè)等位基因是細(xì)胞內(nèi)置的冗余系統(tǒng)。如果其中一條染色體上攜帶的等位基因產(chǎn)生的信使RNA發(fā)生突變或下降，第二條染色體上的等位基因?qū)⒆鳛閭浞荩⒛軌虍a(chǎn)生足夠的信使RNA輸出，以彌補(bǔ)**個(gè)等位基因的損失。這種冗余使我們?nèi)祟惸軌蛟诤艽蟪潭壬系挚闺[性突變的影響。

然而，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)了一種稱為單倍劑量不足(haploinsufficiency )的基因，這種基因依賴于兩個(gè)完整等位基因的連續(xù)表達(dá)。如果單倍不足基因的一個(gè)等位基因受損，就會(huì)導(dǎo)致人類疾病，也就是說(shuō)一個(gè)等位基因表達(dá)產(chǎn)生的蛋白量不夠。因此，科學(xué)家猜想細(xì)胞可能有一種特殊的“安全”機(jī)制來(lái)保護(hù)信使RNA的表達(dá)免受這類特殊基因的影響。最近，由Asifa Akhtar領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)發(fā)表在《自然》上的研究發(fā)現(xiàn)了這樣一種機(jī)制。

MSL2是一種表觀遺傳劑量傳感器

研究人員發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)節(jié)劑MSL2保證了特定單倍不足基因的兩個(gè)等位基因的表達(dá)，從而確保了正確的信使RNA劑量。這是至關(guān)重要的，因?yàn)榛蛐枰煌膭┝浚@取決于它們?cè)诓煌慕M織中表達(dá)。利用MSL2，研究小組**發(fā)現(xiàn)了一種可以感知這些劑量敏感基因的蛋白質(zhì)，并確保它們?cè)谙嚓P(guān)組織或發(fā)育階段的雙等位基因表達(dá)。

“我們一直想知道，來(lái)自母親的染色體上的基因拷貝是否可以與來(lái)自父親的染色體上的第二個(gè)拷貝進(jìn)行交流。我們的發(fā)現(xiàn)暗示了兩個(gè)等位基因之間潛在的交流，我們推測(cè)MSL2確保了媽媽和爸爸可以相互交流——至少在分子上。”弗萊堡馬克斯普朗克免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所所長(zhǎng)Asifa Akhtar說(shuō)。

用基因技術(shù)追蹤等位基因調(diào)節(jié)器

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種保護(hù)單倍不足基因雙等位基因表達(dá)的機(jī)制，他們對(duì)這種機(jī)制在分子水平上是如何起作用的進(jìn)行了研究。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員采用了一個(gè)小技巧。“我們將基因不同的小鼠品系雜交，有點(diǎn)像吉娃娃和大丹狗雜交。這使我們能夠看到哪些等位基因是從母親那里遺傳的，哪些是從父親那里遺傳的，”該論文的**作者Yidan Sun在解釋等位基因特異性基因表達(dá)分析方法時(shí)說(shuō)。

利用這種雜交小鼠系統(tǒng)，研究小組可以分析單個(gè)等位基因的活性。她補(bǔ)充說(shuō):“與表達(dá)數(shù)據(jù)分析的標(biāo)準(zhǔn)方法不同，在這種方法中，基因產(chǎn)物是對(duì)兩個(gè)等位基因進(jìn)行匯總的，這為我們提供了單獨(dú)跟蹤每個(gè)等位基因表達(dá)狀態(tài)所需的分辨率。”

未來(lái)的新治療策略

他們的實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)雜交小鼠細(xì)胞中MSL2丟失時(shí)，某些單倍不足基因只能完成單等位基因的表達(dá)。這意味著，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，MSL2 是基因雙倍表達(dá)的必要條件，它能確保基因的功能，進(jìn)而確保生物體的整體健康。有趣的是，許多受 MSL2 調(diào)控的單倍表達(dá)不足基因都與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。

“但是，這些基因的組織和細(xì)胞類型特異性為這一發(fā)現(xiàn)增添了迷人的色彩。“從整體上看，這讓你不禁要問(wèn)，由MSL2等表觀遺傳因素協(xié)調(diào)的備份系統(tǒng)是否可以解釋為什么人們即使有相似的吸煙或飲食習(xí)慣，也會(huì)有不同的健康結(jié)果或疾病風(fēng)險(xiǎn)。”

調(diào)節(jié)基因劑量的進(jìn)化保守機(jī)制

“我的實(shí)驗(yàn)室最初研究的是果蠅的劑量補(bǔ)償，也就是具有一條X染色體的雄性果蠅能夠獲得與具有兩條X染色體的雌性果蠅相同水平的基因產(chǎn)物的過(guò)程。多年來(lái)，我們一直著迷于只有一條X染色體的雄性果蠅與有兩條X染色體的雌性果蠅相比，是如何產(chǎn)生同樣的信使RNA的。沒(méi)有這種雙重劑量，雄性就會(huì)死亡!

哺乳動(dòng)物似乎巧妙地適應(yīng)了這種策略。在進(jìn)化過(guò)程中，同樣的工具（如 MSL2）是如何再次用于調(diào)節(jié)基因劑量的。基因劑量很重要，我們的研究提供了一個(gè)新的層次來(lái)理解我們體內(nèi)的細(xì)胞如何確保我們獲得正確劑量的信使RNA，”Asifa Akhtar說(shuō)。

真正讓科學(xué)家們興奮的是，這一發(fā)現(xiàn)為深入了解細(xì)胞內(nèi)基因劑量的調(diào)節(jié)開(kāi)辟了新的方向。正如所揭示的，MSL2可能只是這種等位基因調(diào)控的一個(gè)例子，這表明存在其他發(fā)揮類似作用的因素。這一新發(fā)現(xiàn)對(duì)理解疾病具有深遠(yuǎn)的意義，并有望開(kāi)發(fā)潛在的治療方法。

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