新研究，允許同時從胚胎和胚胎外組織中提取和共同培養(yǎng)干細胞

來自昆明理工大學(xué)靈譚韜、季維智團隊，與美國得克薩斯州西南醫(yī)學(xué)中心吳軍、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)魏育蕾、中科院動物所于樂謙合作，在CELL雜志發(fā)文，提出了一種新的培養(yǎng)系統(tǒng)，可以培養(yǎng)胚胎干細胞和胚外干細胞，可能為先天性畸形和早期發(fā)育障礙的成因提供重要的見解。

這項研究指出在同一種培養(yǎng)體系下可以建立小鼠和食蟹猴囊胚來源的ESCs、XENs和TSCs細胞系，通過干細胞共培養(yǎng)方式構(gòu)建囊胚時期細胞互作環(huán)境，闡明了囊胚時期胚胎組織和胚外組織之間的相互作用及其調(diào)控機制。該研究不僅為胚胎和胚胎外組織之間互作機制解析提供了新的范式，也有助于深入理解早期胚胎發(fā)育的復(fù)雜調(diào)控模式。

“這些發(fā)現(xiàn)標志著通過開發(fā)統(tǒng)一的干細胞培養(yǎng)系統(tǒng)，在干細胞和發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域取得了重大進展。這一新穎系統(tǒng)的使用不僅加深了我們對胚胎和胚外細胞在胚胎發(fā)生過程中相互作用的理解，還為創(chuàng)建更精確的胚胎發(fā)育模型和改進干細胞分化方案奠定了基礎(chǔ)，”西南醫(yī)學(xué)中心吳軍博士說。

除了概述胚胎干細胞和胚胎外干細胞新的統(tǒng)一生長條件外，該研究還:

揭示了不同胚胎和胚胎外細胞類型之間的關(guān)鍵相互作用，如胚胎外內(nèi)胚層細胞對多能細胞生長的抑制，并強調(diào)了胚胎發(fā)生過程中細胞間通訊的重要性。

確定在不同物種中參與調(diào)節(jié)胚外內(nèi)胚層干細胞的共同和獨特因素。

“這項干細胞生物學(xué)的基礎(chǔ)研究有可能為先天性畸形和早期發(fā)育障礙的成因提供重要的見解。來自這項研究的見解為這種情況的潛在預(yù)防和治療策略奠定了基礎(chǔ)。”

文章一作魏育蕾教授說，“總的來說，體外模擬自然胚胎環(huán)境的能力可以大大推進人類早期發(fā)育和疾病的研究，可能會帶來新的治療和預(yù)防策略”。

在這項研究中，研究人員首先采用激活FGF、TGF-β和WNT信號通路的方法成功從小鼠與食蟹猴囊胚中建立胚胎和胚外干細胞系 （FTW-ESCs，FTW-XEN和FTW-TSCs），并從克隆形態(tài)、免疫熒光、嵌合能力和轉(zhuǎn)錄組特征等多方面對小鼠與食蟹猴胚內(nèi)、胚外干細胞系進行全面系統(tǒng)的研究。

基于這一培養(yǎng)體系，研究團隊分別將小鼠和食蟹猴FTW-ESCs和其不同胚外干細胞（FTW-XENs, FTW-TSCs）進行共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)FTW-ESCs增殖速度顯著降低，表明XENs對ESCs的具有物種保守性的生長增殖有抑制作用。體內(nèi)畸胎瘤實驗結(jié)果也發(fā)現(xiàn)和單獨注射小鼠FTW-ESCs形成的畸胎瘤相比，同時注射小鼠FTW-ESCs和FTW-XENs形成的畸胎瘤體積和重量明顯減小。進一步地，研究人員通過剝除小鼠E6.5-6.75 天內(nèi)臟內(nèi)胚層（visceral endoderm, VE）24至48小時后發(fā)現(xiàn)，VE 剝離小鼠的EPI增值速度更快細胞且數(shù)量更多。通過在E2.5小鼠胚胎培養(yǎng)基中添加MEK/ERK抑制劑PD0325901抑制原始內(nèi)胚層（primitive endoderm, PrE）形成，發(fā)現(xiàn)抑制PrE的胚胎其EPI的細胞數(shù)量和對照組胚胎相比顯著增加，并且注射成系的FTW-XEN細胞后可以回復(fù)EPI細胞數(shù)量，進一步證明了PrE細胞對EPI細胞的增殖調(diào)控。

在2021年發(fā)表在《細胞干細胞》(Cell Stem Cell)雜志上的一項研究中，吳軍實驗室設(shè)計了一種培養(yǎng)方法，可以從小鼠和馬的囊胚中產(chǎn)生一種中間狀態(tài)的多能干細胞，也稱為formative。最新的研究發(fā)現(xiàn)，在相同的培養(yǎng)條件下，可以從小鼠和靈長類動物的囊胚中獲得胚胎干細胞和胚胎外干細胞，如滋養(yǎng)細胞干細胞和胚胎外內(nèi)胚層干細胞。

這項新研究進一步推動了利用基于干細胞的胚胎模型研究早期哺乳動物發(fā)育中胚胎和胚胎外組織之間的相互作用。先前的工作已經(jīng)成功地開發(fā)了早期哺乳動物胚胎的干細胞模型，包括小鼠、牛和人類囊胚樣結(jié)構(gòu)(稱為類囊胚)，以及類似于人類原腸胚周階段的結(jié)構(gòu)(稱為人類類原腸胚周)。

研究結(jié)果有可能影響各種疾病和病癥的研究和治療方法，特別是與以下有關(guān)的疾病和病癥:

發(fā)育障礙：了解胚胎和胚胎外組織之間的協(xié)調(diào)可以闡明在胚胎發(fā)生早期發(fā)生的先天性畸形和發(fā)育障礙。

胎盤異常：對滋養(yǎng)細胞干細胞在胎盤形成中的作用的深入了解可能會提高對胎盤功能障礙的理解，如先兆子癇或胎盤增生。

再生醫(yī)學(xué)：胚胎干細胞和胚胎外干細胞的共培養(yǎng)能力可以促進組織工程和類器官的發(fā)展。這可能有利于需要組織再生的條件。

癌癥研究：由于一些癌癥涉及干細胞調(diào)控的共同信號通路，如FGF、TGF-β和WNT，本研究可能有助于了解腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

生殖健康：該研究可能通過提高對早期胚胎發(fā)育和著床過程的理解，導(dǎo)致生育治療的進步。

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