B細(xì)胞來(lái)源的天然抗體抑制自身免疫發(fā)病機(jī)制

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，這種機(jī)制是先前報(bào)道的一種觀察結(jié)果的基礎(chǔ)，即a群鏈球菌感染可以降低后來(lái)發(fā)展為1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

《免疫學(xué)雜志》報(bào)道，用A組鏈球菌接種新生小鼠，促進(jìn)了先天樣B細(xì)胞的克隆擴(kuò)增，這種細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)n -乙酰- d -氨基葡萄糖(GlcNAc)的抗體。GlcNAc是葡萄糖的衍生物，是a群鏈球菌細(xì)胞壁的一部分，也是由GlcNAc翻譯后修飾形成的產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞抗原的一部分。

阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員表明，A組鏈球菌感染后降低1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)依賴于這些glcnac特異性B-1 B細(xì)胞。小鼠的B-1細(xì)胞是一種產(chǎn)生天然抗體的B細(xì)胞，這種抗體是在沒(méi)有感染的情況下產(chǎn)生的抗體。這種天然抗體可以幫助產(chǎn)生耐受性，在這個(gè)過(guò)程中，免疫系統(tǒng)學(xué)會(huì)容忍——而不是攻擊——自己的組織。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的UAB微生物系教授John Kearney博士說(shuō)，B-1 B細(xì)胞作用的這一發(fā)現(xiàn)“證明了在考慮1型糖尿病治療策略時(shí)靶向天然抗體庫(kù)的潛力”。

像1型糖尿病這樣的自身免疫性疾病就是無(wú)法維持耐受性。在1型糖尿病中，免疫系統(tǒng)攻擊并特異性地破壞胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。胰島素是一種幫助細(xì)胞將葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量的激素。β細(xì)胞死亡后胰島素分泌的減少會(huì)導(dǎo)致血液中葡萄糖水平升高，從而導(dǎo)致殘疾，包括失明、心臟病和腎衰竭。

與其他人的研究結(jié)果相似，UAB的研究人員首先表明，與對(duì)照組相比，14天大的新生小鼠接種死的或活的A組鏈球菌可以保護(hù)它們免受1型糖尿病的侵害。相比之下，對(duì)這種易患糖尿病的小鼠品系的成年免疫未能起到保護(hù)作用，因此時(shí)機(jī)是保護(hù)的核心。

在10到12周齡時(shí)，患有糖尿病的na?ve小鼠胰腺中有明顯的B細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)，胰島周圍含有β細(xì)胞的膜被破壞。新生免疫的小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出這些病理變化。

新生免疫小鼠產(chǎn)生免疫球蛋白M或IgM，與A組碳水化合物和GlcNAc結(jié)合，小鼠也表現(xiàn)出低頻率A組碳水化合物反應(yīng)性B-1b B細(xì)胞克隆型的克隆擴(kuò)增。

UAB的研究人員創(chuàng)造了A組碳水化合物反應(yīng)性單克隆抗體來(lái)探測(cè)IgM抗體的可能目標(biāo)，他們發(fā)現(xiàn)單克隆抗體識(shí)別胰島素分泌顆粒相關(guān)的GlcNAc抗原部分，即胰腺細(xì)胞上的表位。這些A組碳水化合物反應(yīng)性單克隆抗體對(duì)人和小鼠胰島都有很強(qiáng)的反應(yīng)性。

這些表位似乎是在成熟碳水化合物的自噬體降解過(guò)程中產(chǎn)生的，這是細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡的一個(gè)步驟。實(shí)驗(yàn)表明，glcnac反應(yīng)性B細(xì)胞對(duì)A組鏈球菌的反應(yīng)似乎可以延緩1型糖尿病，可能是通過(guò)促進(jìn)有效清除凋亡的β細(xì)胞，從而限制最終會(huì)破壞健康β細(xì)胞的殺傷和輔助T細(xì)胞的激活。事實(shí)上，離體實(shí)驗(yàn)表明，A組碳水化合物反應(yīng)性單克隆抗體與胰島細(xì)胞結(jié)合可抑制T細(xì)胞的活化。

然而，有一個(gè)謎。

單獨(dú)給藥抗體，無(wú)論是單克隆抗體還是免疫小鼠的IgM，都不能保護(hù)na?ve小鼠不發(fā)生1型糖尿病。因此，雖然產(chǎn)生IgM的B細(xì)胞是抑制1型糖尿病的核心，雖然IgM抗體在試管實(shí)驗(yàn)中對(duì)T細(xì)胞活化有保護(hù)作用，但IgM本身并不能保護(hù)na?ve小鼠不患1型糖尿病。

這個(gè)謎團(tuán)的答案是，當(dāng)1型糖尿病開(kāi)始在小鼠體內(nèi)發(fā)展時(shí)，A組碳水化合物反應(yīng)性B-1 B細(xì)胞表現(xiàn)出驚人的滲透胰腺的傾向。在10至12周齡時(shí)，新生兒免疫使胰腺中**定位的A組碳水化合物陽(yáng)性B細(xì)胞的數(shù)量增加了20倍。研究人員認(rèn)為，在那里，B細(xì)胞可以產(chǎn)生IgM或其他可能的可溶性介質(zhì)來(lái)保護(hù)β細(xì)胞。

雖然IgM本身沒(méi)有保護(hù)作用，但研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，從A組碳水化合物免疫的新生小鼠中過(guò)繼轉(zhuǎn)移B細(xì)胞能夠顯著降低30周齡時(shí)受體小鼠1型糖尿病的發(fā)病率。

Kearney說(shuō):“總的來(lái)說(shuō)，我們的觀察表明，在衰老β細(xì)胞的免疫識(shí)別中，隱聚糖表位有重要的參與，并且在生命早期，glcnac特異性B細(xì)胞庫(kù)的克隆組成可以顯著影響對(duì)1型糖尿病自身抗原的免疫反應(yīng)。”“我們假設(shè)天然抗體庫(kù)缺陷先于β細(xì)胞特異性自身抗體的出現(xiàn)，這些抗體與目前用于確定1型糖尿病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。”

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