CRISPR基因編輯能不能治療阿爾茨海默病？

11月值得關(guān)注的大事件之一是使用CRISPR-Cas9基因編輯工具的基因療法**獲得批準(zhǔn)，用于治療鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血，方法是通過(guò)精確切除人體干細(xì)胞中的一個(gè)有缺陷的基因來(lái)發(fā)揮作用。CRISPR在其他遺傳變異引起的疾病中的應(yīng)用前景備受關(guān)注。

阿爾茨海默氏癥是最常見(jiàn)的癡呆癥，是全球備受關(guān)注的健康問(wèn)題。目前有5500多萬(wàn)人患有癡呆癥，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將增加近兩倍。由于我們并不完全了解大腦是如何工作的，這使得理解和治療像阿爾茨海默氏癥這樣的腦部疾病變得非常困難。

過(guò)去多年來(lái)針對(duì)阿爾茨海默病的研究大多是基于淀粉樣蛋白假說(shuō)，即大腦中淀粉樣β蛋白的積累，最終形成被稱(chēng)為斑塊的團(tuán)塊，是這種疾病的主要原因。淀粉樣斑塊觸發(fā)另一種叫做tau的大腦蛋白聚集在一起，并在神經(jīng)元內(nèi)擴(kuò)散，在這個(gè)過(guò)程中，記憶喪失等癥狀開(kāi)始出現(xiàn)。通常tau蛋白含量越多，癥狀就越嚴(yán)重。

抗體藥物aducanumab和lecanemab靶向淀粉樣蛋白，并且在臨床試驗(yàn)中顯示可以減緩某些人的認(rèn)知能力下降。這兩種藥物都已獲得美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，但對(duì)其安全性和有效性的擔(dān)憂仍然存在。并且這些治療方法只能減緩病程，通常對(duì)晚期患者或攜帶增加患病風(fēng)險(xiǎn)突變的人沒(méi)有好處。CRISPR類(lèi)似的策略可以用來(lái)對(duì)抗由基因突變引起的各種疾病，研究人員希望能將這種明星技術(shù)開(kāi)發(fā)成為針對(duì)攜帶風(fēng)險(xiǎn)突變的阿爾茨海默病的新療法。

有前途的工具

CRISPR基因編輯可以為與特定基因變異相關(guān)的疾病打開(kāi)替代治療的大門(mén)。一種與遲發(fā)性阿爾茨海默氏癥有關(guān)的基因是載脂蛋白E (APOE)，它編碼大腦中的一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，這種蛋白似乎影響神經(jīng)元對(duì)tau蛋白的攝取。攜帶APOE4基因變體的人患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)最高，而攜帶APOE3和APOE2基因變體的人患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)分別為中等和低。攜帶一個(gè)APOE4基因的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加三倍。擁有兩個(gè)副本的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加12倍。

在2019年發(fā)表的一篇《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)論文中，研究人員在一名女性身上發(fā)現(xiàn)了一種罕見(jiàn)的APOE變體“Christchurch”，盡管這名女性有“容易在生命早期患上阿爾茨海默氏癥”的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，但直到70多歲才出現(xiàn)癥狀。

在11月13日發(fā)表在《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究中，加利福尼亞舊金山格拉德斯通研究所的神經(jīng)病理學(xué)家Yadong Huang和他的同事們使用CRISPR系統(tǒng)將Christchurch基因變異植入攜帶人類(lèi)APOE4的模型小鼠體內(nèi)。然后將這些小鼠進(jìn)行雜交，產(chǎn)生帶有一個(gè)或兩個(gè)基因工程變體的后代。研究小組發(fā)現(xiàn)，攜帶APOE4 -Christchurch基因突變的小鼠可以部分預(yù)防阿爾茨海默氏癥。帶有兩個(gè)APOE4 -Christchurch基因突變拷貝的小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出預(yù)期的疾病跡象。黃說(shuō):“我們的研究表明，模擬APOE4 -Christchurch基因突變的有益作用能夠作為APOE4相關(guān)阿爾茨海默病的潛在治療干預(yù)措施。”

基因編輯干預(yù)的另一個(gè)潛在目標(biāo)是一種名為早老素-1 (PS1)的蛋白質(zhì)，它對(duì)于制造一種參與淀粉樣蛋白-β生產(chǎn)的酶(γ-分泌酶)至關(guān)重要。編碼PS1的基因PSEN1的突變會(huì)增加大腦中產(chǎn)生的一種名為淀粉樣蛋白-β 42的有毒淀粉樣蛋白-β的數(shù)量，這種淀粉樣蛋白-β 42與早發(fā)性阿爾茨海默氏癥有關(guān)。

在去年發(fā)表在《分子治療核酸》上的一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中，科學(xué)家們使用CRISPR系統(tǒng)來(lái)切割并破壞人類(lèi)細(xì)胞中PSEN1基因的突變版本。該團(tuán)隊(duì)能夠破壞培養(yǎng)細(xì)胞中所有突變PSEN1基因的一半，這導(dǎo)致PS1和淀粉樣蛋白-β 42的總體減少。該研究的合著者、加拿大多倫多大學(xué)研究神經(jīng)毒性機(jī)制的Martin Ingelsson說(shuō)，這種方法非常適合于降低有毒蛋白質(zhì)的水平，因?yàn)橐环N基因的突變形式參與了有毒蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。該團(tuán)隊(duì)目前正在使用一種稱(chēng)為“prime editing”的超精確基因編輯技術(shù)，該技術(shù)可以替換單個(gè)DNA堿基對(duì)。Ingelsson說(shuō):“我相信，有一天我們將能夠通過(guò)外科手術(shù)精確地改變致病基因。”

應(yīng)用：還有很長(zhǎng)的路

Spires-Jones說(shuō)，這些策略在早期研究中顯示出希望，但是基于CRISPR的基因療法還有很長(zhǎng)的路要走。與任何新療法一樣，安全問(wèn)題也必須得到解決。“基因編輯并不總是完美的。可能會(huì)有脫靶效應(yīng)，包括健康基因的突變或整個(gè)染色體的損傷。”她說(shuō)。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的神經(jīng)科學(xué)家Subhojit Roy表示，用細(xì)胞和動(dòng)物模型對(duì)CRISPR系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)是一回事，但將阿爾茨海默氏癥的基因編輯策略應(yīng)用于臨床是另一回事。“目前還沒(méi)有在大腦中使用任何CRISPR技術(shù)的臨床試驗(yàn)——需要先打下基礎(chǔ)。”

Roy和他的同事們正在探索這條道路。在利用CRISPR系統(tǒng)成功編輯一種名為APP4的阿爾茨海默病相關(guān)基因的動(dòng)物研究之后，研究人員已經(jīng)獲得了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的資助，將他們的研究推向臨床前階段。這將包括弄清楚哪種基因編輯系統(tǒng)最適合用于人類(lèi)大腦。“CRISPR療法可能是一種一次性的治療方法，這是其他藥物無(wú)法比擬的。”要將這些療法用于治療如此復(fù)雜的疾病，還有很長(zhǎng)的路要走。“使用目前的技術(shù)，在大腦中剪切和粘貼基因要困難得多。”

Roy希望“有一天，當(dāng)一位神經(jīng)學(xué)家在觀察阿爾茨海默病患者時(shí)，會(huì)開(kāi)出一次性CRISPR注射的處方，也許會(huì)與其他基于抗體的療法相結(jié)合”。

加拿大多倫多大學(xué)研究阿爾茨海默氏癥蛋白質(zhì)功能的Gerold Schmitt-Ulms說(shuō)，與其他基因療法一樣，高昂的治療費(fèi)用可能會(huì)帶來(lái)進(jìn)一步的挑戰(zhàn)。他說(shuō):“按照這個(gè)領(lǐng)域目前的創(chuàng)新速度，再過(guò)幾年就會(huì)出現(xiàn)變革性的治療方法。”“到那時(shí)，**的挑戰(zhàn)將是讓這些個(gè)性化的、昂貴的治療方法面向大眾。”

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