CRISPR基因編輯能不能治療阿爾茨海默?。?/h1>
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發表時間：2023-12-13 16:45 11月值得關注的大事件之一是使用CRISPR-Cas9基因編輯工具的基因療法**獲得批準，用于治療鐮狀細胞病和β-地中海貧血，方法是通過精確切除人體干細胞中的一個有缺陷的基因來發揮作用。CRISPR在其他遺傳變異引起的疾病中的應用前景備受關注。 阿爾茨海默氏癥是最常見的癡呆癥，是全球備受關注的健康問題。目前有5500多萬人患有癡呆癥，預計到2050年這一數字將增加近兩倍。由于我們并不完全了解大腦是如何工作的，這使得理解和治療像阿爾茨海默氏癥這樣的腦部疾病變得非常困難。 過去多年來針對阿爾茨海默病的研究大多是基于淀粉樣蛋白假說，即大腦中淀粉樣β蛋白的積累，最終形成被稱為斑塊的團塊，是這種疾病的主要原因。淀粉樣斑塊觸發另一種叫做tau的大腦蛋白聚集在一起，并在神經元內擴散，在這個過程中，記憶喪失等癥狀開始出現。通常tau蛋白含量越多，癥狀就越嚴重。 抗體藥物aducanumab和lecanemab靶向淀粉樣蛋白，并且在臨床試驗中顯示可以減緩某些人的認知能力下降。這兩種藥物都已獲得美國食品和藥物管理局的批準，但對其安全性和有效性的擔憂仍然存在。并且這些治療方法只能減緩病程，通常對晚期患者或攜帶增加患病風險突變的人沒有好處。CRISPR類似的策略可以用來對抗由基因突變引起的各種疾病，研究人員希望能將這種明星技術開發成為針對攜帶風險突變的阿爾茨海默病的新療法。 有前途的工具 CRISPR基因編輯可以為與特定基因變異相關的疾病打開替代治療的大門。一種與遲發性阿爾茨海默氏癥有關的基因是載脂蛋白E (APOE)，它編碼大腦中的一種脂質轉運蛋白，這種蛋白似乎影響神經元對tau蛋白的攝取。攜帶APOE4基因變體的人患阿爾茨海默氏癥的風險最高，而攜帶APOE3和APOE2基因變體的人患阿爾茨海默氏癥的風險分別為中等和低。攜帶一個APOE4基因的人患阿爾茨海默病的風險會增加三倍。擁有兩個副本的風險會增加12倍。 在2019年發表的一篇《自然醫學》(Nature Medicine)論文中，研究人員在一名女性身上發現了一種罕見的APOE變體“Christchurch”，盡管這名女性有“容易在生命早期患上阿爾茨海默氏癥”的遺傳風險，但直到70多歲才出現癥狀。 在11月13日發表在《自然神經科學》雜志上的一項研究中，加利福尼亞舊金山格拉德斯通研究所的神經病理學家Yadong Huang和他的同事們使用CRISPR系統將Christchurch基因變異植入攜帶人類APOE4的模型小鼠體內。然后將這些小鼠進行雜交，產生帶有一個或兩個基因工程變體的后代。研究小組發現，攜帶APOE4 -Christchurch基因突變的小鼠可以部分預防阿爾茨海默氏癥。帶有兩個APOE4 -Christchurch基因突變拷貝的小鼠沒有表現出預期的疾病跡象。黃說:“我們的研究表明，模擬APOE4 -Christchurch基因突變的有益作用能夠作為APOE4相關阿爾茨海默病的潛在治療干預措施。” 基因編輯干預的另一個潛在目標是一種名為早老素-1 (PS1)的蛋白質，它對于制造一種參與淀粉樣蛋白-β生產的酶(γ-分泌酶)至關重要。編碼PS1的基因PSEN1的突變會增加大腦中產生的一種名為淀粉樣蛋白-β 42的有毒淀粉樣蛋白-β的數量，這種淀粉樣蛋白-β 42與早發性阿爾茨海默氏癥有關。 在去年發表在《分子治療核酸》上的一項概念驗證研究中，科學家們使用CRISPR系統來切割并破壞人類細胞中PSEN1基因的突變版本。該團隊能夠破壞培養細胞中所有突變PSEN1基因的一半，這導致PS1和淀粉樣蛋白-β 42的總體減少。該研究的合著者、加拿大多倫多大學研究神經毒性機制的Martin Ingelsson說，這種方法非常適合于降低有毒蛋白質的水平，因為一種基因的突變形式參與了有毒蛋白質的產生。該團隊目前正在使用一種稱為“prime editing”的超精確基因編輯技術，該技術可以替換單個DNA堿基對。Ingelsson說:“我相信，有一天我們將能夠通過外科手術精確地改變致病基因。” 應用：還有很長的路Spires-Jones說，這些策略在早期研究中顯示出希望，但是基于CRISPR的基因療法還有很長的路要走。與任何新療法一樣，安全問題也必須得到解決。“基因編輯并不總是完美的?？赡軙忻摪行ń】祷虻耐蛔兓蛘麄€染色體的損傷。”她說。 加州大學圣地亞哥分校的神經科學家Subhojit Roy表示，用細胞和動物模型對CRISPR系統進行實驗是一回事，但將阿爾茨海默氏癥的基因編輯策略應用于臨床是另一回事。“目前還沒有在大腦中使用任何CRISPR技術的臨床試驗——需要先打下基礎。” Roy和他的同事們正在探索這條道路。在利用CRISPR系統成功編輯一種名為APP4的阿爾茨海默病相關基因的動物研究之后，研究人員已經獲得了美國國立衛生研究院的資助，將他們的研究推向臨床前階段。這將包括弄清楚哪種基因編輯系統最適合用于人類大腦。“CRISPR療法可能是一種一次性的治療方法，這是其他藥物無法比擬的。”要將這些療法用于治療如此復雜的疾病，還有很長的路要走。“使用目前的技術，在大腦中剪切和粘貼基因要困難得多。” Roy希望“有一天，當一位神經學家在觀察阿爾茨海默病患者時，會開出一次性CRISPR注射的處方，也許會與其他基于抗體的療法相結合”。 加拿大多倫多大學研究阿爾茨海默氏癥蛋白質功能的Gerold Schmitt-Ulms說，與其他基因療法一樣，高昂的治療費用可能會帶來進一步的挑戰。他說:“按照這個領域目前的創新速度，再過幾年就會出現變革性的治療方法。”“到那時，**的挑戰將是讓這些個性化的、昂貴的治療方法面向大眾。” 本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。 |
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