新研究解答了，免疫系統是如何對抗皰疹的

根據世界衛生組織的數據，單純皰疹病毒(HSV)極為常見，影響著世界上近三分之二的人口。

一旦進入體內，單純皰疹病毒就會形成潛伏性感染，周期性地蘇醒，在皮膚上引起疼痛的水泡，通常是在鼻子和嘴巴周圍。雖然對大多數人來說只是一種討厭的東西，但HSV也會導致一些人危險的眼睛感染和腦部炎癥，并導致危及生命的新生兒感染。

研究人員早就知道病毒和宿主免疫系統處于一種永恒的競爭中，但為什么這場戰斗在大多數人身上停滯不前，而在其他人身上卻引起嚴重感染?

更重要的是，這場戰斗究竟是如何在細胞和分子層面展開的?這個問題一直困擾著科學家，并阻礙了對預防或治愈感染的治療方法的探索。

哈佛醫學院(Harvard Medical School)的研究人員最近在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上發表了一項利用實驗室工程細胞進行的研究，揭示了宿主和病原體在爭奪細胞主導權時使用的精確策略。

此外，這項研究還展示了免疫系統是如何在細胞的控制中心——細胞核——的戰斗中阻止病毒的。

免疫信號蛋白發出戰斗召喚

這項研究揭示了一組被稱為干擾素的信號蛋白的關鍵作用，它招募其他保護性分子并阻止病毒建立感染。

一旦進入宿主體內，HSV就會利用宿主的遺傳機制在細胞核內復制自身進行繁殖。要做到這一點，病毒必須戰勝宿主的免疫系統。但病毒和免疫系統在這場競賽中使用的許多策略仍然是一個謎，這使得設計藥物來幫助患者戰勝病毒變得具有挑戰性。

干擾素——因其干擾病原體感染細胞的能力而得名——是免疫系統檢測到微生物(如病毒)存在時釋放的信號分子。干擾素發出的求救信號激活了該細胞和其他細胞中產生蛋白質的基因，這些蛋白質反過來首先阻止病毒建立感染。

干擾素用來在細胞質(充滿細胞的凝膠狀液體)內阻止病毒的幾種不同機制是眾所周知的。但是，干擾素如何對抗DNA病毒——那些在細胞核內發動攻擊的病毒——仍然是一個謎。

“我們知道很多關于干擾素和免疫興奮劑如何在細胞的細胞質體中對抗病毒，但到目前為止，我們對免疫系統如何阻止細胞核中的病毒感染知之甚少，”該研究的資深作者David Knipe說，他是HMS布拉瓦尼克研究所微生物學和分子遺傳學的希金斯教授。“我們的發現定義了任何誘導干擾素的治療的作用機制，以及它們如何預防和治療HSV感染，以及其他皰疹病毒和核DNA病毒。”

尼佩說，這項工作的見解也可以幫助研究人員了解——并可能最終開發出治療其他核DNA病毒的方法，包括眾所周知的麻煩制造者，如導致單核細胞增多癥的愛潑斯坦-巴爾病毒;人類乳頭狀瘤病毒;乙型肝炎;和天花。

研究人員說，這些結果確定了干擾素治療皰疹病毒疾病的作用機制，以及其他治療方法，如對皰疹進行了測試的toll樣受體配體。研究人員補充說，其他新的干擾素激活劑，如cGAS激動劑，也可以通過新定義的機制來誘導皰疹抗性。

研究人員警告說，目前任何針對HSV和其他DNA病毒的新的潛在療法都純粹是概念性的。任何此類方法都應首先在小動物(如小鼠)身上進行試驗，然后在大型動物身上進行試驗，最后在人類身上進行試驗。

描繪病毒軍備競賽的步驟

在這項新研究中，尼佩和合著者、現就職于美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)的HMS博士研究生凱瑟琳·索德羅斯基(Catherine Sodroski)發現，一種名為IFI16的宿主蛋白被干擾素招募，以幾種方式幫助阻止病毒的繁殖。

IFI16用來抵御HSV的策略之一是在病毒DNA基因組周圍建立和維持一層分子外殼。這種分子“氣泡膜”可以防止病毒展開。病毒被包裹起來后，它就不能激活DNA來表達自己的基因并復制自己。

然而，為了對抗這些保護性動作，病毒產生了一種叫做VP16和ICP0的分子，它們可以去除包裹，使宿主細胞的保護性分子失活，并使病毒能夠繁殖。

IFI16對抗HSV感染的另一種機制是中和VP16和ICP016。在正常情況下，當細胞不準備擊退病毒入侵時，細胞核內會存在一些IFI16。但這種背景水平的IFI16不足以對抗病毒輔助蛋白，并保持病毒的包裹和限制。

沒有干擾素向細胞發出更多IFI16的信號，病毒就贏得了軍備競賽，感染了細胞。然而，實驗表明，當干擾素信號招募更高水平的IFI16時，免疫系統獲勝。

目前的這項研究呼應了類似的發現，即在免疫系統似乎成功控制密切相關的HSV-2病毒癥狀的組織臨床樣本中，IFI16水平升高，這為避免癥狀爆發的分子機制提供了重要見解。

利用實驗室的見解來改善人類健康

尼佩說，他在大學期間從單核細胞增多癥中恢復過來，對皰疹病毒的生物學產生了興趣。他把這種好奇心變成了事業。

Knipe實驗室研究了當HSV引起癥狀性和潛伏性感染時，分子和細胞水平上發生了什么。他對宿主免疫系統對HSV的反應特別感興趣。Knipe已經將通過研究單純皰疹病毒獲得的見解應用于探索利用單純皰疹病毒的遺傳物質來提供HIV、SARS、西尼羅河和炭疽疫苗的可能性。

尼佩說:“解決這些病毒如何與宿主細胞核和免疫系統相互作用的基本生物學背后的謎題是無止境的迷人，找到將這些知識應用于對抗疾病的新方法是無止境的回報。”“最令人興奮的是，我們只是觸及了這場戰斗中可以利用的深層知識的表面。”

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