研究發(fā)現(xiàn)，mRNA在嗅覺(jué)受體選擇中的非編碼作用

由哥倫比亞大學(xué)祖克曼研究所(Zuckerman Institute)的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組利用包括單細(xì)胞基因組學(xué)在內(nèi)的技術(shù)，在小鼠體內(nèi)描述了一種以前未被發(fā)現(xiàn)的RNA介導(dǎo)機(jī)制，這種機(jī)制可以解釋哺乳動(dòng)物鼻子中的每個(gè)感覺(jué)細(xì)胞或神經(jīng)元是如何被定制來(lái)檢測(cè)特定氣味化學(xué)物質(zhì)的。

哥倫比亞大學(xué)祖克曼研究所赫伯特和弗洛倫斯·歐文教授斯Stavros Lomvardas博士說(shuō):“鼻子里的感覺(jué)細(xì)胞是如何選擇受體的，這一直是嗅覺(jué)領(lǐng)域最令人煩惱的謎團(tuán)之一。現(xiàn)在，我們嗅覺(jué)或嗅覺(jué)背后的故事變得越來(lái)越清晰，也越來(lái)越引人注目。”

Lomvardas是該團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志上發(fā)表的論文的通訊作者，題為“RNA介導(dǎo)的對(duì)稱破壞使單一嗅覺(jué)受體選擇成為可能”。

哺乳動(dòng)物的鼻子是進(jìn)化藝術(shù)的杰作。它數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的神經(jīng)細(xì)胞，每一個(gè)都是由基因組中編碼的數(shù)千種特定氣味化學(xué)受體——嗅覺(jué)受體(ORs)中的一種定制的，它們可以共同區(qū)分一萬(wàn)億種不同的氣味。研究小組解釋說(shuō):“嗅覺(jué)受體(OR)的選擇是等位基因競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)錄優(yōu)勢(shì)的一個(gè)極端例子，每個(gè)嗅覺(jué)神經(jīng)元穩(wěn)定地轉(zhuǎn)錄大約2000個(gè)或更多個(gè)OR等位基因中的一個(gè)。”

例如，在我們的鼻子里有感覺(jué)神經(jīng)元，它們承受著獨(dú)特的感受器，可以檢測(cè)香草的主要?dú)馕兑一闾m素，而其他細(xì)胞有感受器，可以檢測(cè)檸檬的標(biāo)志性氣味檸檬烯。這些感覺(jué)反過(guò)來(lái)又會(huì)影響許多行為，從評(píng)估食物選擇到區(qū)分朋友和敵人，再到激發(fā)記憶。

感覺(jué)精煉機(jī)制完全在每個(gè)嗅覺(jué)神經(jīng)元核的范圍內(nèi)展開(kāi)。在這里，每個(gè)發(fā)育中的細(xì)胞的無(wú)數(shù)嗅覺(jué)受體基因在一個(gè)分階段篩選的過(guò)程中相互競(jìng)爭(zhēng)，首先是幾個(gè)潛在的，然后是一個(gè)單一的贏家。占主導(dǎo)地位的基因決定了細(xì)胞對(duì)氣味的敏感度。在他們最新報(bào)道的研究中，Lomvardas和他的團(tuán)隊(duì)揭示了基因選擇過(guò)程最后階段的細(xì)節(jié)。

“這基本上是1000個(gè)競(jìng)爭(zhēng)者之間的一場(chǎng)戰(zhàn)斗，”**作者Ariel Pourmorady說(shuō)。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種機(jī)制在分子水平上極其復(fù)雜。基因調(diào)節(jié)分子的作用是提高或降低每個(gè)基因產(chǎn)生嗅覺(jué)受體的能力。通過(guò)在基因組中聚集成各種聯(lián)盟，這些分子參與者幫助打開(kāi)或關(guān)閉特定基因，最終產(chǎn)生成熟的嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)元(mOSNs)。“OR基因選擇是由一個(gè)多染色體增強(qiáng)子中心介導(dǎo)的，它激活單個(gè)OR的轉(zhuǎn)錄，然后是OR翻譯依賴的反饋，穩(wěn)定這種選擇，”研究小組寫道。

另一組分子中心也參與其中，它們以有利于特定受體基因的方式重塑基因組的部分。當(dāng)該團(tuán)隊(duì)于2014年**在基因組中觀察到這些時(shí)，Lomvardas將它們稱為“希臘群島（Greek Islands）”，因?yàn)樗鼈冏屗肫鹆藧?ài)琴海的島嶼。研究小組進(jìn)一步解釋說(shuō):“成熟OSNs (mOSNs)中的OR表達(dá)需要活性OR等位基因與染色體內(nèi)和染色體間網(wǎng)絡(luò)之間的基因組相互作用，這些網(wǎng)絡(luò)由63個(gè)OR基因特異性增強(qiáng)子組成，稱為希臘島(GIs)。”

Pourmorady說(shuō):“事實(shí)證明，基因組在細(xì)胞核中有一定的空間組織，當(dāng)涉及到哪些基因表達(dá)成蛋白質(zhì)(如嗅覺(jué)受體)時(shí)，這種結(jié)構(gòu)的變化是至關(guān)重要的。我們正在了解這個(gè)過(guò)程在成熟的嗅覺(jué)細(xì)胞中有多重要。”

在他們發(fā)表在《Nature》雜志上的報(bào)告中，研究人員從小鼠研究中收集了大量數(shù)據(jù)，指出RNA是嗅覺(jué)系統(tǒng)基因選擇機(jī)制中的關(guān)鍵分子。RNA被認(rèn)為是一種分子，它將DNA中的遺傳密碼轉(zhuǎn)化為具有特定細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)分子，比如探測(cè)氣味。

利用復(fù)雜的技術(shù)來(lái)分析細(xì)胞成熟時(shí)基因組結(jié)構(gòu)的變化，研究人員還發(fā)現(xiàn)了新的證據(jù)，表明RNA還有關(guān)鍵的第二個(gè)作用。Pourmorady說(shuō):“看起來(lái)細(xì)胞在基因表達(dá)過(guò)程中產(chǎn)生的RNA也改變了基因組的結(jié)構(gòu)，從而增強(qiáng)了一種嗅覺(jué)受體基因的表達(dá)，同時(shí)關(guān)閉了所有其他的嗅覺(jué)受體基因。”

雖然基因組控制的故事仍有很大的空白，但研究人員表示，輪廓正在變得更加明確。它始于成熟的嗅覺(jué)細(xì)胞，這些細(xì)胞最初在基因調(diào)節(jié)分子和復(fù)合物(包括希臘群島)聚集的基因組中心表達(dá)許多受體基因。然后RNA將競(jìng)爭(zhēng)的嗅覺(jué)受體基因篩選到一個(gè)。“使用單細(xì)胞基因組學(xué)，我們顯示了許多具有可變?cè)鰪?qiáng)子組成的競(jìng)爭(zhēng)中心的形成，其中只有一個(gè)保留了常染色質(zhì)特征和轉(zhuǎn)錄能力，”他們說(shuō)。

在每個(gè)細(xì)胞中，分子星形排列產(chǎn)生最多RNA的特定中心贏得了競(jìng)爭(zhēng)。在這個(gè)中心，受體基因表達(dá)激增。然而。來(lái)自同一集線器的RNA可能會(huì)蜿蜒到所有其他集線器。在這些位置，RNA會(huì)導(dǎo)致基因組的形狀變化，從而關(guān)閉基因表達(dá)。研究小組表示“我們提供的證據(jù)表明，OR轉(zhuǎn)錄招募增強(qiáng)子并在局部增強(qiáng)子中心活性，而OR RNA則抑制競(jìng)爭(zhēng)ORs的遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)向轉(zhuǎn)錄奇點(diǎn)的過(guò)渡。”

其結(jié)果是產(chǎn)生成熟的嗅覺(jué)神經(jīng)元，每個(gè)神經(jīng)元表面只有一個(gè)氣味受體。

Lomvardas說(shuō):“當(dāng)涉及到我們現(xiàn)在可以觀察到單個(gè)細(xì)胞核內(nèi)部的分子和基因組細(xì)節(jié)時(shí)，我們正在接近科幻小說(shuō)的邊緣。我們需要繼續(xù)研究，以解開(kāi)這個(gè)嗅覺(jué)謎題的其余部分。在他們的論文中，研究小組總結(jié)道:“我們提出編碼OR mRNA具有影響核結(jié)構(gòu)的非編碼功能，增強(qiáng)其自身的轉(zhuǎn)錄并抑制其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的轉(zhuǎn)錄，這對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的概率決定具有一般意義鑒于神經(jīng)元中形成染色體間室的基因列表不斷擴(kuò)大，研究其他編碼mRNA在互斥細(xì)胞命運(yùn)決定中的非編碼作用將是有趣的。”

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