研究發(fā)現(xiàn)，mRNA在嗅覺受體選擇中的非編碼作用

由哥倫比亞大學祖克曼研究所(Zuckerman Institute)的科學家領導的一個研究小組利用包括單細胞基因組學在內(nèi)的技術，在小鼠體內(nèi)描述了一種以前未被發(fā)現(xiàn)的RNA介導機制，這種機制可以解釋哺乳動物鼻子中的每個感覺細胞或神經(jīng)元是如何被定制來檢測特定氣味化學物質(zhì)的。

哥倫比亞大學祖克曼研究所赫伯特和弗洛倫斯·歐文教授斯Stavros Lomvardas博士說:“鼻子里的感覺細胞是如何選擇受體的，這一直是嗅覺領域最令人煩惱的謎團之一。現(xiàn)在，我們嗅覺或嗅覺背后的故事變得越來越清晰，也越來越引人注目。”

Lomvardas是該團隊在《Nature》雜志上發(fā)表的論文的通訊作者，題為“RNA介導的對稱破壞使單一嗅覺受體選擇成為可能”。

哺乳動物的鼻子是進化藝術的杰作。它數(shù)以百萬計的神經(jīng)細胞，每一個都是由基因組中編碼的數(shù)千種特定氣味化學受體——嗅覺受體(ORs)中的一種定制的，它們可以共同區(qū)分一萬億種不同的氣味。研究小組解釋說:“嗅覺受體(OR)的選擇是等位基因競爭轉(zhuǎn)錄優(yōu)勢的一個極端例子，每個嗅覺神經(jīng)元穩(wěn)定地轉(zhuǎn)錄大約2000個或更多個OR等位基因中的一個。”

例如，在我們的鼻子里有感覺神經(jīng)元，它們承受著獨特的感受器，可以檢測香草的主要氣味乙基香蘭素，而其他細胞有感受器，可以檢測檸檬的標志性氣味檸檬烯。這些感覺反過來又會影響許多行為，從評估食物選擇到區(qū)分朋友和敵人，再到激發(fā)記憶。

感覺精煉機制完全在每個嗅覺神經(jīng)元核的范圍內(nèi)展開。在這里，每個發(fā)育中的細胞的無數(shù)嗅覺受體基因在一個分階段篩選的過程中相互競爭，首先是幾個潛在的，然后是一個單一的贏家。占主導地位的基因決定了細胞對氣味的敏感度。在他們最新報道的研究中，Lomvardas和他的團隊揭示了基因選擇過程最后階段的細節(jié)。

“這基本上是1000個競爭者之間的一場戰(zhàn)斗，”**作者Ariel Pourmorady說。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種機制在分子水平上極其復雜。基因調(diào)節(jié)分子的作用是提高或降低每個基因產(chǎn)生嗅覺受體的能力。通過在基因組中聚集成各種聯(lián)盟，這些分子參與者幫助打開或關閉特定基因，最終產(chǎn)生成熟的嗅覺感覺神經(jīng)元(mOSNs)。“OR基因選擇是由一個多染色體增強子中心介導的，它激活單個OR的轉(zhuǎn)錄，然后是OR翻譯依賴的反饋，穩(wěn)定這種選擇，”研究小組寫道。

另一組分子中心也參與其中，它們以有利于特定受體基因的方式重塑基因組的部分。當該團隊于2014年**在基因組中觀察到這些時，Lomvardas將它們稱為“希臘群島（Greek Islands）”，因為它們讓他想起了愛琴海的島嶼。研究小組進一步解釋說:“成熟OSNs (mOSNs)中的OR表達需要活性OR等位基因與染色體內(nèi)和染色體間網(wǎng)絡之間的基因組相互作用，這些網(wǎng)絡由63個OR基因特異性增強子組成，稱為希臘島(GIs)。”

Pourmorady說:“事實證明，基因組在細胞核中有一定的空間組織，當涉及到哪些基因表達成蛋白質(zhì)(如嗅覺受體)時，這種結(jié)構(gòu)的變化是至關重要的。我們正在了解這個過程在成熟的嗅覺細胞中有多重要。”

在他們發(fā)表在《Nature》雜志上的報告中，研究人員從小鼠研究中收集了大量數(shù)據(jù)，指出RNA是嗅覺系統(tǒng)基因選擇機制中的關鍵分子。RNA被認為是一種分子，它將DNA中的遺傳密碼轉(zhuǎn)化為具有特定細胞功能的蛋白質(zhì)分子，比如探測氣味。

利用復雜的技術來分析細胞成熟時基因組結(jié)構(gòu)的變化，研究人員還發(fā)現(xiàn)了新的證據(jù)，表明RNA還有關鍵的第二個作用。Pourmorady說:“看起來細胞在基因表達過程中產(chǎn)生的RNA也改變了基因組的結(jié)構(gòu)，從而增強了一種嗅覺受體基因的表達，同時關閉了所有其他的嗅覺受體基因。”

雖然基因組控制的故事仍有很大的空白，但研究人員表示，輪廓正在變得更加明確。它始于成熟的嗅覺細胞，這些細胞最初在基因調(diào)節(jié)分子和復合物(包括希臘群島)聚集的基因組中心表達許多受體基因。然后RNA將競爭的嗅覺受體基因篩選到一個。“使用單細胞基因組學，我們顯示了許多具有可變增強子組成的競爭中心的形成，其中只有一個保留了常染色質(zhì)特征和轉(zhuǎn)錄能力，”他們說。

在每個細胞中，分子星形排列產(chǎn)生最多RNA的特定中心贏得了競爭。在這個中心，受體基因表達激增。然而。來自同一集線器的RNA可能會蜿蜒到所有其他集線器。在這些位置，RNA會導致基因組的形狀變化，從而關閉基因表達。研究小組表示“我們提供的證據(jù)表明，OR轉(zhuǎn)錄招募增強子并在局部增強子中心活性，而OR RNA則抑制競爭ORs的遠距離轉(zhuǎn)錄，促進向轉(zhuǎn)錄奇點的過渡。”

其結(jié)果是產(chǎn)生成熟的嗅覺神經(jīng)元，每個神經(jīng)元表面只有一個氣味受體。

Lomvardas說:“當涉及到我們現(xiàn)在可以觀察到單個細胞核內(nèi)部的分子和基因組細節(jié)時，我們正在接近科幻小說的邊緣。我們需要繼續(xù)研究，以解開這個嗅覺謎題的其余部分。在他們的論文中，研究小組總結(jié)道:“我們提出編碼OR mRNA具有影響核結(jié)構(gòu)的非編碼功能，增強其自身的轉(zhuǎn)錄并抑制其競爭對手的轉(zhuǎn)錄，這對細胞命運的概率決定具有一般意義鑒于神經(jīng)元中形成染色體間室的基因列表不斷擴大，研究其他編碼mRNA在互斥細胞命運決定中的非編碼作用將是有趣的。”

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