新發(fā)現(xiàn)，SMYD3酶在前列腺癌進(jìn)展中的作用

前列腺癌是男性中除皮膚癌以外最常見的癌癥，根據(jù)美國癌癥協(xié)會(American cancer Society)的數(shù)據(jù)，每年有超過28.8萬例新確診病例。自20世紀(jì)90年代以來，這種疾病的致死率已經(jīng)下降了一半以上，但仍有進(jìn)步的空間——特別是在治療或預(yù)防更有可能致命的晚期轉(zhuǎn)移性疾病方面。

發(fā)表在《Science Advances》雜志上的一篇新論文闡明了一種名為SMYD3的酶是如何參與前列腺癌發(fā)展到更危險(xiǎn)和更具侵襲性階段的。該酶新近證實(shí)的作用使其成為預(yù)防轉(zhuǎn)移性疾病的主要潛在藥物靶點(diǎn)。

重新定義酶的作用

研究人員一直在試圖解釋SMYD3在癌癥中的作用，因?yàn)樗麄冇^察到，與健康組織相比，SMYD3在癌性腫瘤中異常豐富，馬里蘭大學(xué)巴爾的摩縣(UMBC)生物科學(xué)副教授、該論文的資深作者Erin Green解釋說。

“人們對這種蛋白質(zhì)很感興趣，”Green說。“然而，”她補(bǔ)充說，“文獻(xiàn)一直是混亂的。”

先前的一些研究表明，SMYD3在細(xì)胞核內(nèi)起作用，并通過直接修改DNA來調(diào)節(jié)細(xì)胞表達(dá)的基因。但是，由法國格勒諾布爾高級生物科學(xué)研究所的科學(xué)家、這項(xiàng)新研究的合著者Nicolas Reynoird領(lǐng)導(dǎo)的研究提出了一種不同的機(jī)制。

2014年，Reynoird在斯坦福大學(xué)做博士后時發(fā)表了一篇重要論文，他和合作者發(fā)現(xiàn)SMYD3在細(xì)胞核外起作用，激活一種叫做MAP激酶的蛋白質(zhì)。MAP激酶在癌細(xì)胞中過度活躍，可以促進(jìn)腫瘤生長。

這篇由斯坦福大學(xué)博士后Sabeen Ikram領(lǐng)導(dǎo)的《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)新論文是在雷諾德之前的工作基礎(chǔ)上發(fā)表的。Ikram的實(shí)驗(yàn)確鑿而詳細(xì)地展示了SMYD3如何通過MAP激酶信號通路觸發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌。這篇新論文**將前列腺癌中SMYD3的過剩和MAP激酶信號的過度激活聯(lián)系在一起，重新引起了人們對SMYD3作為治療靶點(diǎn)的興趣。

從各個角度都有令人興奮的發(fā)現(xiàn)

研究小組在培養(yǎng)皿和小鼠的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，在MAP激酶上添加甲基(一個碳原子與三個氫原子結(jié)合)可能是SMYD3在驅(qū)動轉(zhuǎn)移中的作用。滅活SMYD3的實(shí)驗(yàn)更不容易導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。

Green說，可以使SMYD3失活的化合物，稱為抑制劑，已經(jīng)可用。伊克拉姆用其中一種進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它能有效地殺死培養(yǎng)皿中的癌細(xì)胞。研究小組希望在小鼠身上進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)這種化合物的效果。他們還想探索靶向SMYD3是否有助于治療對其他治療產(chǎn)生耐藥性的癌癥。

伊克拉姆的實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，SMYD3會增加一種名為vimentin的蛋白質(zhì)的活性，這種蛋白質(zhì)被充分研究為癌癥進(jìn)展的標(biāo)志。有趣的是，SMYD3的作用僅針對vimentin，盡管它是一大群類似蛋白的成員。

最后，這項(xiàng)新研究**發(fā)現(xiàn)，SMYD3在細(xì)胞中創(chuàng)造了一個積極的反饋循環(huán)，在這個循環(huán)中，高水平的SMYD3有助于維持其過剩。

給患者帶來了新的方向和新的希望

Green看到了未來工作的許多途徑。

“到目前為止，我們只在前列腺癌中檢查了這種機(jī)制，但我認(rèn)為它可能發(fā)生在其他類型的癌細(xì)胞中，”Green說。“這是我們想繼續(xù)調(diào)查的另一件事:這種情況有多普遍?”

Green還對SMYD3作為前列腺癌或其他癌癥治療靶點(diǎn)的潛在用途感到興奮。SMYD3抑制劑已經(jīng)存在，因此新的發(fā)現(xiàn)可能會鼓勵公司投資發(fā)現(xiàn)它們的新用途。

Green說:“有些藥物還沒有被充分開發(fā)，因?yàn)槿藗冋J(rèn)為沒有一個好的目標(biāo)。所以還有很多事情可以做。”

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