mRNA疫苗可能會產生意想不到的蛋白質，但沒有證據表明有害

即使在大流行期間注射了數十億劑后，信使RNA (mRNA)疫苗仍然令人驚訝。今天公布的一項研究表明，它們可能出乎意料地促使細胞產生少量意想不到的蛋白質。

mRNA鏈將細胞基因編碼的藍圖傳遞給被稱為核糖體的蛋白質制造機器。核糖體一次讀取mRNA的三個堿基，每個所謂的密碼子指定蛋白質中的一種氨基酸。潛在的mRNA疫苗和療法由攜帶特定蛋白質配方的人工mRNA組成。對于疫苗來說，目標是產生對蛋白質的免疫反應，例如大流行冠狀病毒的刺突蛋白。mRNA療法旨在誘導人體自身細胞產生一種可以治療疾病的蛋白質。

但由于外來RNA通常意味著病毒正在攻擊，細胞傾向于識別并摧毀它。Katalin Karikó和賓夕法尼亞大學的Drew Weissman在幾十年前就發現，如果他們改變mRNA的一個堿基，用假尿嘧啶代替尿嘧啶，那么經過修飾的鏈就可以在足夠長的時間內避免被破壞，從而使細胞產生預期的蛋白質。他們將于周日在瑞典獲得諾貝爾獎，這項研究有助于加速潛在mRNA疫苗和治療方法的開發。

然而，這項新工作發現RNA修飾策略有一個陷阱。劍橋大學的毒理學家Anne Willis和James Thaventhiran和他們的同事想知道假尿嘧啶對蛋白質生成過程可能有什么影響。核糖體有時會錯誤地翻譯天然mRNA，研究人員想知道，當插入改變的堿基時，這種錯誤是否更常見。他們設計的mRNA，只有當核糖體“滑動”并開始錯誤地讀取三個字母的密碼子時，才會促使培養皿中的細胞產生熒光蛋白，這種錯誤被稱為移碼。對于天然mRNA，這通常會產生被細胞分解的無活性蛋白質。

研究人員發現，在輝瑞和Moderna的COVID-19疫苗中使用的含有假尿嘧啶形式的mRNA比含有正常尿嘧啶的mRNA更有可能誘導移框蛋白。在他們的實驗中，大約8%的實驗mRNA產生的蛋白質發生了幀移。

為了測試同樣的效果是否會在體內發生，研究小組比較了接種輝瑞公司生產的COVID-19 mRNA疫苗或阿斯利康公司使用較少的基于DNA的疫苗的小鼠的免疫反應。他們發現，接種輝瑞疫苗的小鼠產生了針對幀移衍生蛋白的抗體，而接種阿斯利康疫苗的小鼠則沒有。

研究人員隨后檢查了20名接種阿斯利康疫苗的人和21名接種輝瑞疫苗的人的免疫反應。大約三分之一的輝瑞受體的血液樣本顯示出對移框蛋白的免疫反應，而阿斯利康受體的樣本則沒有。研究人員說，沒有人報告他們的特定疫苗有任何副作用，也沒有證據表明框架轉移蛋白是有害的。

沒有證據表明這些錯誤會損害COVID-19疫苗的安全性，這些疫苗挽救了數百萬人的生命，研究人員已經提出了一種解決方案，可能有助于使未來基于mRNA的疫苗或藥物更安全，甚至更有效。

其他科學家說，這項新研究沒有什么值得警惕的，他們同意這項研究可以幫助改進仍在開發中的mRNA治療方法的設計。利茲大學的病毒學家 Stephen Griffin說“里程碑式的研究”為細胞如何從天然和人工mRNA中制造蛋白質提供了新的見解。“未來RNA技術在疫苗之外的一些更廣泛的治療用途可能涉及更高和更頻繁的劑量，因此任何可能的問題都需要解決。”

劍橋大學研究小組在新聞發布會上強調，他們的工作并不表明COVID-19疫苗是不安全的。確實，Karikó指出，當受感染的細胞產生病毒蛋白時，幀移經常自然發生。她說，這些移框蛋白可以自然地擴大身體的免疫反應，所以靶向刺突的COVID-19疫苗甚至可能從誤讀中得到促進。當被問及這篇新論文時，輝瑞公司沒有直接評論其研究結果，但在一份聲明中表示，其疫苗具有“積極的收益-風險”。Moderna的發言人拒絕置評。

但是Thaventhiran說，在mRNA技術的其他應用中，比如癌癥疫苗，幀移位可能更重要，這種疫苗被設計用來觸發對腫瘤特異性蛋白質的免疫反應。癌癥患者很可能已經接受了其他改變其免疫力的治療，因此他們可能更容易受到錯誤蛋白質及其可能引發的任何免疫反應的影響。

劍橋團隊的進一步實驗揭示了產生幀移的原因，以及避免它們的可能方法。研究小組發現，當核糖體遇到假尿嘧啶時，它們的速度會減慢，尤其是當序列中包含幾個假尿嘧啶時。這可能是因為改變的堿基與核糖體“不像標準堿基那樣適合”，這增加了框架轉移的機會。但研究人員表示，有一個簡單的解決方案。由于mRNA可以使用幾個特定氨基酸的密碼子，因此可以設計分子以避免容易滑動的密碼子。例如，mRNA設計者可以使用序列UUC(兩個假尿嘧啶和一個胞嘧啶)而不是UUU(三個假尿嘧啶)。兩者都編碼相同的氨基酸，但前者應該產生更少的錯誤。這有點像用Mom替代Mum。“意思是一樣的。”

研究人員開發了一種算法，可以識別潛在的問題序列，并用不太可能導致打滑的序列替換它們。威利斯說，因為有同義密碼子，所以仍然會產生相同的蛋白質，只是更準確。“這很容易修復，這就是它令人興奮的地方。”

法蘭克福歌德大學(Goethe University Frankfurt)的分子生物學家Rolf Marschalek說，他希望看到更多的證據，才能確信幀移是修飾mRNA的一個重要問題。然而，他也認為，這項新研究并不是擔心mRNA COVID-19疫苗安全性的理由。他說:“更大的問題是，人們低估了奧密克隆的變種，沒有得到更新的助推器。”