新研究，腦發育過程中BACH1改變小膠質細胞代謝，導致星形膠質細胞異常

在國家自然科學基金項目（批準號：81825006、32230040）等資助下，中國科學院動物研究所焦建偉教授團隊在腦發育疾病機制研究方面取得進展。研究成果以“小鼠腦發育過程中BACH1改變小膠質細胞代謝進而影響星形膠質細胞異常（BACH1 changes microglial metabolism and affects astrogenesis during mouse brain development）”為題，于2023年12月14日在《發育細胞》（Developmental Cell）雜志上在線發表。論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.11.018。

在早期腦發育過程中，需要多個系統協同工作以確保大腦皮層的有序組裝，各個系統如何實現精確的自我調節和相互通信是有待解決的重要科學問題。小膠質細胞作為中樞神經系統的固有免疫細胞，為維持自穩態及協調其他系統的發育需要經歷一系列的重編程。然而，目前尚不清楚小膠質細胞是否在神經發育的不同階段進行代謝重編程，以滿足大腦有序發育的需求。星形膠質細胞是中樞神經系統的另一類重要膠質細胞，起源于神經元和少突膠質細胞的共同神經祖細胞，在神經炎癥的情況下小膠質細胞與星形膠質細胞之間的相互交流更為明顯。研究表明小膠質細胞發育異常及星形膠質細胞發生紊亂均有可能是焦慮樣行為的成因。因此有必要探討膠質細胞發生與腦疾病的關聯性。

研究團隊首先發現在腦發育過程中，缺失Bach1的小膠質細胞表現出穩態失衡及星形膠質細胞發育紊亂。進一步通過慢病毒與腺相關病毒敲降策略實現體內和體外小膠質細胞源性Bach1的特異性缺失，觀察到與Bach1^cKO-Cx3cr1鼠類似的表型。在機制方面，通過免疫共沉淀實驗發現小膠質細胞源性的Bach1限制糖酵解過程中兩個關鍵限速酶Hk2和Gapdh的轉錄來減少乳酸的產生。進一步通過RNA-seq聚焦到Bach1的潛在下游靶點Lrrc15。篩選常見的乳酸化修飾位點（H4K12la，H4K5la和H3K18la）后發現，小膠質細胞Bach1缺失引起的乳酸減少導致Lrrc15啟動子處H4K12la富集減少，從而抑制轉錄。此外，研究發現LRRC15與星形膠質前體細胞的受體（CD248）之間存在直接的相互作用，進而激活JAK/STAT3通路調控星形膠質細胞發生，并誘導了焦慮樣行為，如探索能力受損和社交障礙（圖）。

該研究闡明了小膠質細胞代謝重編程的重要調控因子影響星形膠質細胞發生，進而導致腦發育疾病的病理機制。揭示了小膠質細胞-星形膠質細胞的通訊機制，為腦發育相關疾病的診斷和治療提供了理論支持。

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。