這個(gè)基因突變可作為多種癌癥的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)

根據(jù)發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上的研究結(jié)果，西北大學(xué)醫(yī)學(xué)研究小組已經(jīng)成功地定位了在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)的基因突變背后的新分子機(jī)制，這可以作為改善患者分層和治療的生物標(biāo)志物。

生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)助理教授、該研究的主要作者Zibo Zhao博士說(shuō):“能夠在一個(gè)分子項(xiàng)目上工作多年，并將研究結(jié)果與癌癥患者的臨床分層聯(lián)系起來(lái)，特別是在這種情況下的膀胱癌，并進(jìn)一步開(kāi)發(fā)用于治療膀胱癌的靶向治療方法，這可以應(yīng)用于其他形式的癌癥，如肺癌、結(jié)腸癌和其他實(shí)體腫瘤。”

Robert Francis Furchgott教授兼生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)主席Ali Shilatifard博士是這項(xiàng)研究的資深作者。

MLL4基因?qū)儆谝唤M被稱為Set1相關(guān)蛋白復(fù)合物(COMPASS)家族的基因，在各種癌癥類型的患者中都發(fā)現(xiàn)了MLL4基因的突變，包括膀胱癌、結(jié)直腸癌、食管癌、子宮內(nèi)膜癌和急性淋巴細(xì)胞白血病等。

在Shilatifard實(shí)驗(yàn)室之前發(fā)表在《臨床研究雜志》上的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)含有MLL4突變的癌細(xì)胞對(duì)嘌呤合成抑制劑更敏感，而嘌呤合成抑制劑會(huì)阻礙癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了MLL4作為治療靶點(diǎn)的潛力。

在目前的研究中，研究人員利用CRISPR基因編輯技術(shù)確定了MLL4突變癌細(xì)胞系的精確分子機(jī)制。通過(guò)將免疫組織化學(xué)技術(shù)應(yīng)用于膀胱癌患者的組織樣本，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)MLL4突變定位于癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)。

研究小組隨后在膀胱癌小鼠模型中使用了一種名為洛美曲醇的代謝抑制劑，該抑制劑顯著降低了MLL4突變小鼠的腫瘤分期，這表明MLL4突變可用于根據(jù)對(duì)洛美曲醇等靶向治療的預(yù)期敏感性對(duì)患者進(jìn)行分層。

“大約三分之一的膀胱癌患者有MLL4突變，”該研究的合著者Joshua Meeks醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。“洛美曲醇的功能類似于甲氨蝶呤，這是我們治療膀胱癌的化療方案的一部分。這項(xiàng)研究也許可以解釋為什么這種藥物只對(duì)大約一半的患者有效。”

該研究表明，細(xì)胞質(zhì)MLL4突變可以作為改善患者分層和治療結(jié)果的生物標(biāo)志物。

“MLL4的細(xì)胞質(zhì)變化可能是一種簡(jiǎn)單而強(qiáng)大的生物標(biāo)志物，可以更好地預(yù)測(cè)對(duì)甲氨蝶呤方案的反應(yīng)。不幸的是，甲氨蝶呤缺乏，所以在這種情況下，理想的做法是使用樂(lè)美曲醇。我非常熱衷于將世界**的科學(xué)帶到我們醫(yī)院的合作，”Meeks說(shuō)。

這些發(fā)現(xiàn)還可能為開(kāi)發(fā)新的靶向療法提供信息，以恢復(fù)MLL4在不同癌癥和疾病中的功能。

“這篇論文代表了一種方法，你可以根據(jù)細(xì)胞質(zhì)中MLL4的存在對(duì)膀胱癌患者進(jìn)行分層，而那些細(xì)胞質(zhì)中有MLL4的患者可能是我們已經(jīng)確定的這種代謝療法的很好的候選者，”Shilatifard說(shuō)。

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