這個基因突變可作為多種癌癥的生物標志物和治療靶點

根據發表在《美國國家科學院院刊》上的研究結果，西北大學醫學研究小組已經成功地定位了在多種癌癥中發現的基因突變背后的新分子機制，這可以作為改善患者分層和治療的生物標志物。

生物化學和分子遺傳學助理教授、該研究的主要作者Zibo Zhao博士說:“能夠在一個分子項目上工作多年，并將研究結果與癌癥患者的臨床分層聯系起來，特別是在這種情況下的膀胱癌，并進一步開發用于治療膀胱癌的靶向治療方法，這可以應用于其他形式的癌癥，如肺癌、結腸癌和其他實體腫瘤。”

Robert Francis Furchgott教授兼生物化學和分子遺傳學主席Ali Shilatifard博士是這項研究的資深作者。

MLL4基因屬于一組被稱為Set1相關蛋白復合物(COMPASS)家族的基因，在各種癌癥類型的患者中都發現了MLL4基因的突變，包括膀胱癌、結直腸癌、食管癌、子宮內膜癌和急性淋巴細胞白血病等。

在Shilatifard實驗室之前發表在《臨床研究雜志》上的研究中，研究人員發現含有MLL4突變的癌細胞對嘌呤合成抑制劑更敏感，而嘌呤合成抑制劑會阻礙癌細胞的生長，這一發現進一步強調了MLL4作為治療靶點的潛力。

在目前的研究中，研究人員利用CRISPR基因編輯技術確定了MLL4突變癌細胞系的精確分子機制。通過將免疫組織化學技術應用于膀胱癌患者的組織樣本，科學家們發現MLL4突變定位于癌細胞的細胞質。

研究小組隨后在膀胱癌小鼠模型中使用了一種名為洛美曲醇的代謝抑制劑，該抑制劑顯著降低了MLL4突變小鼠的腫瘤分期，這表明MLL4突變可用于根據對洛美曲醇等靶向治療的預期敏感性對患者進行分層。

“大約三分之一的膀胱癌患者有MLL4突變，”該研究的合著者Joshua Meeks醫學博士說。“洛美曲醇的功能類似于甲氨蝶呤，這是我們治療膀胱癌的化療方案的一部分。這項研究也許可以解釋為什么這種藥物只對大約一半的患者有效。”

該研究表明，細胞質MLL4突變可以作為改善患者分層和治療結果的生物標志物。

“MLL4的細胞質變化可能是一種簡單而強大的生物標志物，可以更好地預測對甲氨蝶呤方案的反應。不幸的是，甲氨蝶呤缺乏，所以在這種情況下，理想的做法是使用樂美曲醇。我非常熱衷于將世界**的科學帶到我們醫院的合作，”Meeks說。

這些發現還可能為開發新的靶向療法提供信息，以恢復MLL4在不同癌癥和疾病中的功能。

“這篇論文代表了一種方法，你可以根據細胞質中MLL4的存在對膀胱癌患者進行分層，而那些細胞質中有MLL4的患者可能是我們已經確定的這種代謝療法的很好的候選者，”Shilatifard說。

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