大麻素1型受體耦聯阻遏素蛋白的復合物結構揭示了偏向性信號轉導機制

在國家自然科學基金項目（批準號：82090030、82288101）等資助下，浙江大學醫學院李曉明教授和張巖教授團隊合作，在大麻素受體機制研究方面取得進展。研究成果以“大麻素1型受體耦聯阻遏素蛋白的復合物結構揭示了偏向性信號轉導機制（Snapshot of the cannabinoid receptor 1–arrestin complex unravels the biased signaling mechanism）”為題，于2023年12月14日在《細胞》（Cell）雜志上在線發表。論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.017。

大麻類藥物通過作用于人體內G蛋白偶聯受體（G-protein coupled receptor, GPCR）家族中的大麻素受體，尤其是大麻素1型受體（Cannabinoid receptor 1, CB1），發揮抗焦慮、抗抑郁、鎮痛等功能。然而，靶向CB1的小分子藥物開發面臨著巨大的挑戰。目前研究認為，在以GPCR為靶點的藥物開發中，可以通過操控受體選擇激活下游G蛋白信號通路或arrestin信號通路，引發下游不同的細胞級聯響應，將大麻的治療作用與副作用分離。但由于缺乏CB1與β-arrestin信號復合物結構，阻礙了CB1選擇性信號轉導機制的研究以及安全的靶向CB1的偏向性藥物發現。

研究團隊獲得了高分辨率的3.1 ?大麻素受體CB1和下游信號分子β-arrestin1的冷凍電鏡復合物結構。相比于G蛋白結合狀態，β-arrestin1結合狀態的CB1存在三大差異：激動劑在配體口袋向下插入得更深，“雙撥動開關”的額外向下偏轉，及第六個跨膜區TM6在胞內向外打得更開，顯示CB1是研究GPCR選擇性信號轉導機制的合適受體。進一步研究發現，決定CB1選擇激活下游G蛋白通路和β-arrestin通路的關鍵在于“雙撥動開關”。雙撥動開關的額外向下打開為激動劑提供了向下插入更深的空間，同時，激動劑額外向下插入的構象穩定了“雙撥動開關”向下的偏轉，有利于TM6向外打開招募β-arrestin1（圖）。

該研究成功從原子分辨率水平解析了大麻素受體CB1的β-arrestin1信號轉導復合物的精細三維結構，闡明了大麻素受體CB1介導β-arrestin信號的關鍵結構決定因素以及下游G蛋白和β-arrestin選擇性信號轉導機制，有助于設計偏向性CB1小分子，為開發治療抑郁癥、焦慮癥和疼痛的新藥提供了潛在靶點。

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