當單細胞遇上空間技術：研究人員繪制人類妊娠早期的關鍵細胞過程

當兩種技術強強聯合來解決復雜生物學中的“what”和“where”問題時，會發生什么？我們在“當單細胞遇上空間技術”系列文章中分享了這些故事，并重點介紹了充分利用兩種技術優勢的研究，體現了它們聯用后如何發揮更大的作用。

在這篇文章中，我們將描繪人類發育最早期階段的細胞和分子事件，包括子宮內的成功著床和胎盤的形成。

媽媽和寶寶在妊娠早期親密接觸

從關系和生物學的角度來看，母親和嬰兒之間的密切關系有著深遠的意義。胎盤的發育需要母親和胎兒的合作——雙方提供細胞來形成臨時器官，對發育中的胎兒進行保護和滋養(1)。

具體來說，胚胎上皮外層的滋養層細胞在母體子宮著床后開始了一項重大的建設項目(2)。絨毛外滋養層（EVT）細胞浸潤到妊娠子宮的粘膜層（又稱為蛻膜），并向母體動脈網絡趨近，隨后將其轉化為“高傳導性血管”，在妊娠期間通過胎盤向胎兒提供氧氣和營養物質(2)。

重塑母體組織以及在母親和胎兒的親密交匯點建立胎盤的這些步驟也與一些常見的妊娠疾病有關，有時這些疾病會致命。其中包括子癇前期——這種疾病導致母親血壓異常等癥狀，很可能是由胎盤形成過程中母體動脈重塑不當引起的(3,4)。

深入表征胎盤形成過程中母胎界面上的細胞關系，不僅對了解妊娠疾病背后的機制至關重要，同時也有助于確定干預措施，以確保更健康、更安全的妊娠。

單細胞和空間圖譜繪制出母胎界面上的兩個世界如何碰撞

Wellcome Sanger研究所和劍橋大學的Anna Arutyunyan、Kenny Roberts、Kevin Troulé、Frederick Wong、Megan Sheridan博士及通訊作者Roser Vento-Tormo博士共同領導的研究團隊最近對母胎界面進行了研究(2)。為了更好地了解胎盤形成過程中胎兒滋養層細胞與母體蛻膜細胞之間的相互作用，研究團隊利用高分辨率單細胞多組學和空間轉錄組學技術，研究了妊娠早期子宮切除術中的著床部位(2)。

他們的分析結合之前的單細胞數據和新采集的胎盤-蛻膜組織樣本，這些樣本來自受孕后（PCW）5-13周的18名供體，包括三個2006年以前采集的長期保存組織塊。盡管這些存檔樣本已經冷凍了十多年，但由于長期保存方法得當，且Chromium單細胞基因表達和單細胞多組學ATAC + 基因表達分析靈敏度高，研究人員能夠分離出高質量的單細胞和單細胞核數據(2)。

研究團隊利用單細胞基因表達數據及CellPhoneDB v4等分析工具，研究了母胎界面中可能影響滋養層細胞浸潤的配體-受體相互作用。他們觀察到，CXCL16+CD14+ 蛻膜巨噬細胞和CXCR6+HLA-G+ EVT細胞之間的配體-受體相互作用能上調滋養層細胞中的胎盤基因，包括增加運動性的基因(2)。

他們還將部分存檔組織塊的組織切片置于Visium玻片上，通過Visium空間基因表達技術開展分析，并對同一張玻片上的胎兒（胎盤）和母體（蛻膜和子宮肌層）組織區域進行配對的形態學注釋，包括來自P13供體的四張連續切片(2)。

利用cell2location等數據分析工具，研究團隊整合了單細胞多組學和空間基因表達數據，以評估特定Visium數據點內的細胞狀態密度。這項分析繪制出母胎界面的豐富空間圖譜，反映出這個復雜而多變的結構內的獨特細胞類型及其基因表達特征。

通過分析中獲得的無偏全轉錄組數據，研究團隊發現了母體螺旋動脈在著床后發生轉化和堵塞的潛在細胞和分子機制。他們放大了浸潤母體螺旋動脈的滋養層細胞的空間位置，觀察到表達EFNB1的間質EVT細胞（iEVT）與表達同源受體基因EPHB6的母體血管周細胞之間存在配體-受體相互作用，后者可能會推動iEVT向動脈趨近(2)。研究團隊還注意到血管內EVT細胞（eEVT）與組成母體血管的內皮細胞之間存在互補的配體-受體相互作用，eEVT在重建過程中會在螺旋動脈中形成堵塞(2)。

此外，研究團隊還在動脈浸潤的空間位置觀察到細胞外基質組分的相互作用（包括COL21A1–ITGA2），以及Notch信號通路的激活，由配體基因（JAG1和JAG2）和受體基因（NOTCH2和NOTCH3）介導。目前已知Notch信號通路介導了血管生成過程中發生的細胞外基質重塑，這表明它們可能是介導母體動脈轉化的重要信號通路(2,5)。

我們對人類妊娠和分娩的了解才剛剛起步

在女性健康的多個領域，包括妊娠，還有很多東西需要了解。不過，科學家們正在取得長足進步，他們應用高分辨率的單細胞和空間工具，繪制出人類成功生殖背后的特定細胞類型、細胞關系和信號通路。

“我們對生殖組織的基本了解一直滯后。如今隨著這些新技術的應用，我們能夠獲得更多見解......這將對女性健康產生巨大的影響。”Roser Vento-Tormo博士，Wellcome Sanger研究所細胞遺傳學團隊負責人

這些見解來自妊娠早期，正如本研究所示，也來自妊娠晚期，最近一篇發表在《Clinical and Translational Medicine》上的論文利用單細胞和空間轉錄組學來表征分娩過程中子宮肌層組織的免疫景觀，包括有助于誘導分娩的炎癥過程(6)。

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