研究揭示癌癥免疫治療中CTLA-4抗體誘發(fā)炎癥毒性的主要機(jī)制

密歇根大學(xué)的研究人員近日揭示了癌癥免疫治療中CTLA-4抗體誘發(fā)炎癥毒性的主要機(jī)制。在CTLA-4阻斷后，微生物反應(yīng)性T細(xì)胞會(huì)在小鼠中引起結(jié)腸炎。

這項(xiàng)成果于2024年1月4日發(fā)表在《Science》雜志上，有望推動(dòng)新一代CTLA-4抑制劑的開(kāi)發(fā)，這些抑制劑將促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，而不會(huì)引發(fā)腸道疾病。

如今，癌癥免疫療法被廣泛用于一系列癌癥的治療。人們采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，但它們也可能導(dǎo)致炎癥毒性，即免疫相關(guān)不良事件（irAE）。結(jié)腸炎就是一種常見(jiàn)而嚴(yán)重的不良事件，可導(dǎo)致治療中斷，特別是對(duì)使用CTLA-4抗體治療的患者來(lái)說(shuō)。

然而，由于常規(guī)飼養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)室小鼠在使用靶向免疫檢查點(diǎn)的抗體治療后對(duì)腸道炎癥具有很高的抵抗力，因此，人們對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）誘發(fā)結(jié)腸炎的免疫學(xué)機(jī)制以及腸道微生物群的作用還不完全清楚。

在這項(xiàng)新研究中，密歇根大學(xué)的研究人員換了一種研究模型。他們對(duì)攜帶野生小鼠微生物群的小鼠（WildR小鼠）開(kāi)展研究，看看它們是否更適合作為ICB誘導(dǎo)結(jié)腸炎的模型系統(tǒng)。

他們發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)飼養(yǎng)的無(wú)病原體小鼠不同，在使用抗CTLA-4抗體治療后，WildR小鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的結(jié)腸炎，這些小鼠的炎癥組織顯示出臨床ICB相關(guān)結(jié)腸炎的幾個(gè)標(biāo)志性特征。

研究結(jié)果表明，CTLA-4阻斷誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎依賴于腸道微生物群的組成，其驅(qū)動(dòng)因素包括CD4+ T細(xì)胞不受限制的活化，以及腸道中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）被識(shí)別CTLA-4抗體Fc結(jié)構(gòu)域的受體所消耗。

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，缺乏Fc結(jié)構(gòu)域的CTLA-4納米抗體可以激發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答，同時(shí)又不誘導(dǎo)結(jié)腸炎，這可能帶來(lái)了一種新策略，既能減輕腸道的不良反應(yīng)，又能保留CTLA-4阻斷療法的抗腫瘤效果。

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