研究揭示FAM53C在調(diào)節(jié)DYRK1A中的作用

最近的一項研究揭示了FAM53C在調(diào)節(jié)DYRK1A中的作用，為唐氏綜合征的細(xì)胞機(jī)制和潛在的臨床意義提供了新的見解。

唐氏綜合癥是一種由細(xì)胞分裂和分化異常引起的先天性疾病，最常見于神經(jīng)發(fā)育遲緩和其他健康并發(fā)癥的新生兒。

遺傳缺陷導(dǎo)致蛋白激酶DYRK1A功能障礙，該蛋白激酶編碼于21號染色體上，與唐氏綜合征和自閉癥譜系障礙密切相關(guān)。DYRK1A作為治療多種疾病的靶分子備受關(guān)注，但調(diào)節(jié)DYRK1A酶的具體細(xì)胞機(jī)制尚不清楚。

現(xiàn)在，京都大學(xué)的研究人員已經(jīng)確定了FAM53C蛋白及其抑制DYRK1A的作用，這種抑制作用使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的蛋白激酶失去活性。

細(xì)胞質(zhì)中與FAM53C結(jié)合的DYRK1A活性較低。細(xì)胞核中未與FAM53C結(jié)合的DYRK1A是高度活躍的。功能異常引起各種神經(jīng)精神發(fā)育和功能障礙。圖片來源:京都/富山樂司/宮田佳彥

“我們的發(fā)現(xiàn)證明了DYRK1A細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制在神經(jīng)精神系統(tǒng)正常發(fā)育和功能中的重要作用，”京都大學(xué)生物研究研究生院的**作者Yoshihiko Miyata說。“人類大腦高度復(fù)雜的發(fā)育和活動的分子調(diào)控令我著迷，除了神經(jīng)精神癥狀外，唐氏綜合癥還可能導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默病、2型糖尿病和面部發(fā)育不良。鑒于DYRK1A的重要性，我們已經(jīng)探索了作為其相互作用對應(yīng)物的潛在分子。”

DYRK1A控制許多生物功能，包括神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能。在細(xì)胞水平上，這種關(guān)鍵蛋白磷酸化細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的各種其他蛋白，以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、細(xì)胞骨架形成和DNA損傷反應(yīng)。

在之前的一項研究中，Miyata的團(tuán)隊確定DCAF7/WDR68是DYRK1A的主要結(jié)合蛋白，隨后使用質(zhì)譜法發(fā)現(xiàn)了其他調(diào)節(jié)DYRK1A功能和細(xì)胞位置的相互作用蛋白。值得注意的是，結(jié)構(gòu)靈活的FAM53C蛋白直接與DYRK1A負(fù)責(zé)蛋白磷酸化的區(qū)域結(jié)合。這種相互作用降低了DYRK1A的激酶活性，將DYRK1A牢牢地固定在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)而細(xì)胞核外，就像在正常腦組織中一樣。

“FAM53C介導(dǎo)的蛋白激酶活性調(diào)節(jié)可能會顯著影響由DYRK1A正常和異常水平引起的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，這給我們提供了許多潛在的臨床見解，”Miyata建議。

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