研究揭示SUMO化修飾協(xié)調(diào)血管生成的新機制

血管生成在胚胎發(fā)育和成體組織損傷后修復(fù)中起關(guān)鍵作用，而這一復(fù)雜過程的完成離不開多種信號通路的共同調(diào)控，其中VEGF與NOTCH通路的交互調(diào)節(jié)與平衡對于出芽式血管生成而言至關(guān)重要，但是目前對于這兩個重要的信號通路交互調(diào)節(jié)的具體機制的研究還有待于進(jìn)一步探索。HEY1是NOTCH通路下游最重要的效應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子之一，由于其被發(fā)現(xiàn)可以在轉(zhuǎn)錄水平上抑制VEGF信號通路中關(guān)鍵的受體VEGFR2，從而被推測在血管生成過程中起到的調(diào)節(jié)作用。有文獻(xiàn)報道HEY1可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及管形成，然而目前關(guān)于HEY1在血管生成中的作用和機制的研究仍不完善。

2024年1月3日，浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院余路陽團隊在心血管領(lǐng)域頂尖雜志Circulation Research上發(fā)表題為“SUMOylation Fine-Tunes Endothelial HEY1 in the Regulation of Angiogenesis”的研究論文（當(dāng)期封面論文），**發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中HEY1能夠發(fā)生可逆的SUMO化修飾，其SUMO化修飾受到低氧等促血管生成信號的調(diào)控。SUMO化修飾促進(jìn)HEY1對VEGFR2、VEGFR3、FGFR1等酪氨酸激酶受體（RTKs）和NOTCH信號元件的轉(zhuǎn)錄抑制作用，協(xié)調(diào)正/負(fù)向血管生成通路，在生理性及病理性血管生成中起重要調(diào)控作用。該研究進(jìn)一步完善了血管生成調(diào)控系統(tǒng)，為血管生成相關(guān)的疾病的診療提供了新思路。這是余路陽團隊有關(guān)SUMO化調(diào)控血管生成工作（調(diào)控NOTCH信號Circulation Research 2017、調(diào)控FGFR信號PNAS 2022）的新發(fā)現(xiàn)。這些工作揭示了血管生成信號網(wǎng)絡(luò)未知的協(xié)調(diào)機制，闡明了SUMO化修飾在血管發(fā)育和血管生成疾病中的重要作用。

團隊研究者發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中HEY1蛋白可以與SUMO1結(jié)合，找到了HEY1的SUMO化修飾位點，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TRIM28可以作為E3連接酶，與E2交聯(lián)酶UBC9協(xié)同促進(jìn)HEY1 的SUMO化修飾。同時，內(nèi)皮細(xì)胞中HEY1的SUMO化修飾受到低氧及VEGF-A的調(diào)控，也進(jìn)一步揭示其可能在血管生成過程中發(fā)揮功能。

為了進(jìn)一步探究HEY1的SUMO化修飾對血管生成的調(diào)控作用，研究者借助RNA-seq、IP-MS、ChIP-seq及co-IP等實驗手段，發(fā)現(xiàn)SUMO化修飾促進(jìn)HEY1形成同源二聚體，該同源二聚體可以有效識別并結(jié)合靶基因啟動子上的E-box序列，從而在轉(zhuǎn)錄水平上抑制VEGFR2、VEGFR3、FGFR1等血管生成相關(guān)RTKs，并通過對DLL4、JAG2、NOTCH1、RBPJ等的抑制，實現(xiàn)對NOTCH通路的負(fù)反饋調(diào)控。

最后，研究者構(gòu)建了HEY1內(nèi)皮特異性敲入的小鼠，觀察到SUMO化修飾可以通過促進(jìn)HEY1對新生小鼠視網(wǎng)膜血管生成的抑制。而在這一過程中，HEY1 SUMOylation/VEGFR2軸起到重要作用。此外，研究者構(gòu)建了早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變模型（OIR model）及腫瘤血管模型等疾病模型小鼠，發(fā)現(xiàn)在血管生成相關(guān)的疾病中，SUMO化修飾可以促進(jìn)HEY1對血管生成的抑制，進(jìn)而為此類疾病的治療提供了新的思路。

本研究由浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院余路陽教授團隊完成，同時得到了耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等團隊的協(xié)助與支持。浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后任瑞哲為本文**作者，余路陽教授和位熙旸博士為共同通訊作者，余路陽教授團隊的博士生王怡然、馬可梵、蔣苑青及已畢業(yè)的碩士生丁莎等也在研究中做出重要貢獻(xiàn)。本研究受到國家重點研發(fā)專項、國家自然科學(xué)基金項目、浙江省自然科學(xué)基金項目、浙江省衛(wèi)生健康委醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃、中央高校基礎(chǔ)研究專項資金以及美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）等的資助。

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