潛在治療神經(jīng)退行性疾病的新方法——改善細(xì)胞循環(huán)

兒童醫(yī)院(SickKids)的一個(gè)研究小組**發(fā)現(xiàn)了一種潛在的方法，可以減少齊薇格譜系障礙(ZSD)患者體內(nèi)積累的有毒細(xì)胞廢物的數(shù)量。

ZSD是一組罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性遺傳疾病，由基因變異導(dǎo)致過(guò)氧化物酶體數(shù)量減少引起。過(guò)氧化物酶體是細(xì)胞中負(fù)責(zé)分解脂肪等任務(wù)的部分。ZSD的嚴(yán)重程度各不相同，其特征是進(jìn)行性神經(jīng)退行性變以及從視力障礙(如白內(nèi)障)到肝腎功能障礙的各種癥狀。

像所有生物一樣，細(xì)胞結(jié)構(gòu)會(huì)隨著時(shí)間的推移而分解，必須循環(huán)利用。在細(xì)胞中，這種循環(huán)過(guò)程被稱為自噬。ZSD患者的自噬受到缺乏工作過(guò)氧化物酶體的影響，最終導(dǎo)致細(xì)胞其他部分受損，導(dǎo)致有毒細(xì)胞廢物的積累，這可能是致命的。到目前為止，過(guò)氧化物酶體損失與ZSD循環(huán)過(guò)程中斷之間的聯(lián)系尚不清楚。

在《Nature Communications》上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，由SickKids細(xì)胞生物學(xué)項(xiàng)目的高級(jí)科學(xué)家Peter Kim博士和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)項(xiàng)目的科學(xué)家Robert Bandsma博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員發(fā)現(xiàn)，通過(guò)遺傳和藥學(xué)上增加細(xì)胞回收其自身成分的能力，有可能清除受損的細(xì)胞物質(zhì)，為治療ZSD提供新的治療靶點(diǎn)。

有超過(guò)12種已知的途徑可以回收細(xì)胞中特定的受損或不相關(guān)的成分。其中一種途徑是選擇性地循環(huán)過(guò)氧化物酶體的自噬作用。

Kim-Bandsma團(tuán)隊(duì)之前的研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致ZSD的最常見(jiàn)的遺傳變異顯著增加了噬酶性，導(dǎo)致健康的過(guò)氧化物酶體與不健康的過(guò)氧化物酶體一起被循環(huán)利用。在這項(xiàng)新研究中，Kim和Bandsma實(shí)驗(yàn)室的前研究生Kyla Germain博士發(fā)現(xiàn)，這種噬噬的增加也可以阻止細(xì)胞降解其他細(xì)胞廢物。

“我們的工作**證明了不同的細(xì)胞循環(huán)途徑可以相互影響，”Germain解釋說(shuō)。“細(xì)胞的循環(huán)系統(tǒng)有一個(gè)**負(fù)載能力——一個(gè)自噬極限。一旦超過(guò)這個(gè)限度，有毒的細(xì)胞廢物就會(huì)積累起來(lái)。”

在確定了不同回收途徑之間的這種聯(lián)系后，研究人員發(fā)現(xiàn)，他們可以通過(guò)提高自噬極限來(lái)優(yōu)化整個(gè)回收過(guò)程。在這樣做的過(guò)程中，他們觀察到細(xì)胞廢物的清除有所改善，這為治療ZSD開(kāi)辟了新的途徑。

“這些結(jié)果令人興奮，因?yàn)樗鼈儽砻鳎ㄟ^(guò)了解發(fā)生在我們所有細(xì)胞中的基本過(guò)程，我們有可能為一種非常嚴(yán)重的疾病開(kāi)發(fā)出新的、更好的治療方法，”Bandsma說(shuō)，他也是SickKids胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營(yíng)養(yǎng)學(xué)部門(mén)的一名主治醫(yī)師。

研究小組希望這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)可以為其他與自噬變化相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的研究提供信息，如亨廷頓氏病和帕金森病。“我們發(fā)現(xiàn)與亨廷頓氏病和帕金森病有關(guān)的蛋白質(zhì)聚集體也可以阻止受損過(guò)氧化物酶體的周轉(zhuǎn)，這意味著科學(xué)家可以在ZSD領(lǐng)域之外的患者中靶向這些成分，”Kim說(shuō)。

Kim-Bandsma團(tuán)隊(duì)的下一步是將這項(xiàng)研究帶入臨床前ZSD模型，以測(cè)試各種可能增加自噬或抑制自噬的治療方法。這些研究將利用SickKids的SPARC藥物發(fā)現(xiàn)核心設(shè)施的專業(yè)知識(shí)來(lái)完成。

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