揭示DNA突變風險的個體差異

突變不斷發生在我們身體的每個細胞中，是癌癥、衰老和神經退化的關鍵因素。雖然暴露于致突變化學物質或DNA復制過程中的細胞過程錯誤會導致這些突變，但這些變化在人類染色體上的確切分布和模式到目前為止仍然是一個謎。

ICREA研究員兼巴塞羅那IRB基因組數據科學實驗室負責人Fran Supek博士和同一實驗室的博士生Marina Salvadores博士深入研究了DNA突變的景觀，揭示了在突變風險方面區分個體的意想不到的模式。

該實驗室之前的工作發現了一種“基因組拼寫檢查器”，這是一種致力于降低人類染色體關鍵部分突變風險的DNA修復機制。在這些發現的基礎上，目前的研究旨在確定突變風險在個體之間是否存在差異，如果存在，則確定驅動這些差異的機制。

Supek博士解釋說:“這項研究不僅擴大了我們對影響突變率分布的因素的理解，而且對癌癥的進化、治療策略和再生醫學的進步也有重要意義。”

基因組“大數據”分析

為了解決這些問題，研究人員對來自不同器官的4000多個腫瘤的基因組序列進行了全面分析。與以往關注組織特異性突變風險的研究不同，本研究專門針對突變易感性的個體差異。

該團隊采用基因組“大數據”方法，使用機器學習算法識別染色體片段之間的循環模式。他們發現了13種不同的模式，其中10種對應于不同類型的組織。出乎意料的是，其余三種模式幾乎在所有組織中都被觀察到，從而揭示了特定基因的突變密度在個體之間存在顯著差異。

串連點點滴滴

為了理解這些意想不到的模式，研究人員檢查了額外的數據，包括癌細胞中的基因表達和遺傳畸變。分析揭示了細胞增殖增加和突變風險改變之間令人驚訝的相關性。已知調節細胞分裂周期的兩個關鍵腫瘤抑制基因TP53和RB1的破壞被確定為關鍵影響因素，導致染色體突變風險的變化。

這些染色體片段不僅表現出改變的突變風險，而且對通常不活躍的染色體區域進行了大規模的“重塑”。該研究的**作者Marina Salvadores解釋說:“這種與細胞增殖增加相關的重塑反映了突變風險的變化，為突變和表觀遺傳改變之間的相互作用提供了獨特的見解。”

解碼癌癥進化

這項研究的意義超出了基礎研究。通過確定受個體間突變風險變化影響**的致癌基因，科學家們為預測癌癥進化軌跡提供了路線圖。這一知識對于預測對癌癥治療的反應尤其重要，因為它有助于預測腫瘤中耐藥突變的發展。

該研究還為人類細胞的表觀遺傳學提供了有價值的見解，強調表觀基因組在響應細胞增殖增加或中斷時經歷了巨大的變化。這一認識對細胞重編程和再生醫學具有潛在的意義，為未來的研究和治療干預開辟了新的途徑。

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