研究揭示了自噬受損與心力衰竭之間的新聯系

一項新的研究揭示了自噬(身體清除受損細胞部分的過程)如何在導致心力衰竭中發揮作用。由加州大學洛杉磯分校醫學系主任E. Dale Abel博士和加州大學洛杉磯分校醫學系兼職助理教授張全江博士領導的研究小組發現了一條信號通路，將自噬與一種關鍵輔酶NAD+的細胞水平控制聯系起來，這種輔酶存在于所有活細胞中，是我們新陳代謝的核心。研究人員表示，這些發現可能會對心力衰竭的治療產生影響。

“心力衰竭仍然是導致死亡的主要原因，迫切需要開發新的治療方法來改善心功能，提高生存率。我們發現一種連接受損自噬、心力衰竭特征和NAD+分解增加的新途徑，可能為治療干預開辟新的途徑。”

自噬是一種自然的、自服務的機制，在這種機制中，身體清除細胞中受損或功能失調的部分，并將其成分循環用于細胞修復或能量生產。Abel將其描述為我們身體的細胞回收系統，該系統允許細胞分解自身的不良部分，并將其中的一些部分重新利用成新的、可用的部分。鑒于自噬在細胞分解和修復中的重要作用，已知自噬受損可導致一系列疾病，包括癌癥、神經變性和心力衰竭。

然而，直到現在，科學家們還不確定在自噬受損的情況下線粒體和心臟功能障礙的機制。一種被提出的機制是，當自噬受損時，功能失調的線粒體會積聚，因為這種積聚會激活炎癥和其他反應，導致細胞死亡或功能障礙。另一種被提出的機制是參與代謝的特定蛋白質的降解，從而降低了調節心肌收縮的途徑的功能。本研究發現了一種新的機制，即NAD+耗竭，在自噬的情況下導致心肌細胞功能障礙。

利用心臟細胞自噬功能障礙的小鼠模型，研究小組發現自噬調節NNMT酶，其水平在該心力衰竭模型中升高。用小分子抑制這種酶的活性可以改善心力衰竭，即使自噬失敗仍然存在。

該研究闡明了一個連鎖事件，解釋了自噬受損如何以及為什么會導致心功能障礙。這條鏈的**步是一種叫做SQSTM1的蛋白質的積累。增加的SQSTM1激活一種稱為NF-κB的信號蛋白(也稱為RELA)。NF-κB進入細胞核，導致編碼煙酰胺n -甲基轉移酶(NNMT)的基因活性增加。NNMT最終導致NAD+前體的分解，最終降低NAD+水平。低NAD+水平會導致線粒體和心臟功能障礙。

這一途徑的發現將NAD+代謝和自噬聯系起來。這些發現表明，通過防止心肌中NAD+的損失和提高其水平，可以逆轉線粒體功能障礙和改善心力衰竭。

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