新研究揭示乙型肝炎病毒通過調控宿主m5C修飾逃逸宿主抗病毒天然免疫的作用機制

2024年元月12日，國際學術期刊Cell Death & Disease 在線發表了一項來自武漢大學病毒學國家重點實驗室和中國科學院武漢病毒研究所的重要研究成果，該研究由朱帆教授領銜的課題組和關武祥研究員課題組合作完成。論文題目為“Epigenetic addition of m5C to HBV transcripts promotes viral replication and evasion of innate antiviral responses”。這項創新性研究揭示了乙型肝炎病毒（HBV）利用m5C修飾，既抑制宿主的天然免疫反應，又促進自身復制的新機制。

HBV，嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒屬，具有較強的傳染性，可導致急慢性肝炎。研究表明，HBV感染能夠抑制干擾素和干擾素刺激因子的產生，這是許多HBV患者發展為慢性感染，以及IFN-α治療失敗的主要原因。

在這項研究中，研究團隊運用二代測序和納米孔測序技術，識別了控制HBV生命周期的關鍵m5C修飾位點，發現這些修飾位點不僅促進病毒復制和抗原分泌，還有助于病毒逃避宿主免疫系統的監控。

研究發現，m5C結合蛋白ALYREF能夠識別并結合病毒轉錄本上的特定位點nt 1291，從而促進病毒mRNA的核輸出和蛋白翻譯，并幫助病毒逃避宿主RIG-I蛋白的識別從而抑制干擾素及其刺激基因的產生。此外，研究還發現HBV通過調節m5C甲基轉移酶NSUN2的表達，進一步影響宿主RNA的m5C修飾水平，其中包括抗病毒免疫通路相關基因的修飾，最終抑制I型干擾素的產生。特別地，研究指出HBV病毒蛋白HBx通過抑制EGR1的表達，進而影響NSUN2的RNA轉錄，從而導致宿主RNA整體m5C修飾水平的下降。

圖1：HBV RNA存在m⁵C修飾。 A. RIP證明HBV RNA存在m⁵C修飾；B. m⁵C修飾在HBV轉錄本的分布圖；C.m⁵C修飾分布的基序圖

這一發現對于理解HBV如何通過干擾素抑制機制維持其慢性感染提供了新的視角，并為開發新的基于IFN-α的治療方法提供了重要的科學依據。該研究不僅在學術上具有劃時代的意義，也為未來的抗病毒治療策略提供了新的思路。

武漢大學的博士生丁爽和中國科學院武漢病毒研究所的劉海濱青年研究員作為該論文的共同**作者，而朱帆教授和關武祥研究員共同擔任通訊作者。此項研究得到了國家自然科學基金、湖北省重點研發計劃等多項資助。

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