研究揭開(kāi)了DNA修復(fù)之路的關(guān)鍵步驟

來(lái)自東京城市大學(xué)的研究人員一直在研究同源重組的DNA修復(fù)，其中RecA蛋白通過(guò)將懸垂的單鏈末端結(jié)合到完整的雙鏈中來(lái)修復(fù)雙鏈DNA的斷裂，并基于未損壞的序列修復(fù)斷裂。他們發(fā)現(xiàn)，RecA可以在不解開(kāi)雙螺旋的情況下找到將單鏈放入雙螺旋的位置。他們的發(fā)現(xiàn)為癌癥研究指明了新的方向。

同源重組(Homologous recombination, HR)是包括動(dòng)物、植物、真菌和細(xì)菌在內(nèi)的所有生物普遍存在的生化過(guò)程。在我們的日常生活中，我們的DNA受到各種環(huán)境和內(nèi)部壓力的影響，其中一些壓力會(huì)導(dǎo)致雙螺旋結(jié)構(gòu)中的兩條鏈斷裂。這可能是災(zāi)難性的，并導(dǎo)致迫在眉睫的細(xì)胞死亡。幸運(yùn)的是，像人力資源這樣的流程正在不斷修復(fù)這種損害。

在HR過(guò)程中，螺旋斷裂的兩個(gè)暴露的末端中的一個(gè)脫落，露出一個(gè)暴露的單鏈末端;這就是所謂的切除。然后，一種被稱為RecA的蛋白質(zhì)(或類(lèi)似物)與暴露的單鏈和附近的完整雙鏈結(jié)合。接下來(lái)，蛋白質(zhì)“搜索”相同的序列。當(dāng)它找到合適的位置時(shí)，它會(huì)將單鏈重組成雙螺旋結(jié)構(gòu)，這一過(guò)程被稱為鏈入侵。斷裂的DNA鏈隨后使用現(xiàn)有的DNA作為模板進(jìn)行修復(fù)。HR能夠精確修復(fù)雙鏈斷裂，以及交換遺傳信息，使其成為生物多樣性的關(guān)鍵組成部分。但是HR的確切生化圖譜，包括當(dāng)RecA同時(shí)攜帶單鏈和雙鏈時(shí)會(huì)發(fā)生什么，目前還不清楚。

由東京都大學(xué)廣田kouji Hirota教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)一直在研究像HR這樣的DNA修復(fù)機(jī)制。在他們最近的工作中，他們?cè)噲D測(cè)試兩種相互競(jìng)爭(zhēng)的模型，以了解人力資源發(fā)生時(shí)會(huì)發(fā)生什么。在一種情況下，RecA在“同源性搜索”期間解開(kāi)雙鏈的一部分，在那里它試圖找到鏈入侵發(fā)生的正確位置。在第二種情況下，RecA綁定后沒(méi)有unwind;只有當(dāng)鏈侵入發(fā)生時(shí)，才會(huì)發(fā)生解卷。

該團(tuán)隊(duì)與東京都醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的一個(gè)團(tuán)隊(duì)合作，采用了兩種方法來(lái)解決這些問(wèn)題。首先，他們使用了一種不能分離雙鏈的RecA突變體，即不能解開(kāi)雙鏈，來(lái)觀察這是否會(huì)影響DNA的修復(fù)。事實(shí)證明，這樣做的效果微乎其微。在第二項(xiàng)研究中，他們?cè)噲D測(cè)量在這個(gè)過(guò)程的不同階段，鏈中產(chǎn)生了多少扭轉(zhuǎn)。他們發(fā)現(xiàn)，他們能檢測(cè)到的**由解繞引起的扭轉(zhuǎn)發(fā)生在同源性搜索完成后，即當(dāng)鏈入侵發(fā)生時(shí)。該團(tuán)隊(duì)**次清楚地證明了第二個(gè)模型是正確的。

對(duì)同源重組的詳細(xì)了解對(duì)于理解出錯(cuò)時(shí)會(huì)發(fā)生什么是至關(guān)重要的。例如，與乳腺癌相關(guān)的因子(BRCA1和BRCA2)也負(fù)責(zé)將單鏈DNA正確裝載到RAD51(人類(lèi)版本的RecA)上。這表明，HR問(wèn)題可能是BRCA1或BRCA2遺傳缺陷患者乳腺癌高發(fā)病率的基礎(chǔ)。研究小組希望他們的發(fā)現(xiàn)能為癌癥研究帶來(lái)新的方向。

這項(xiàng)工作得到了JSPS KAKENHI資助號(hào)JP22K06335的支持。

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