研究揭開了DNA修復之路的關鍵步驟

來自東京城市大學的研究人員一直在研究同源重組的DNA修復，其中RecA蛋白通過將懸垂的單鏈末端結合到完整的雙鏈中來修復雙鏈DNA的斷裂，并基于未損壞的序列修復斷裂。他們發現，RecA可以在不解開雙螺旋的情況下找到將單鏈放入雙螺旋的位置。他們的發現為癌癥研究指明了新的方向。

同源重組(Homologous recombination, HR)是包括動物、植物、真菌和細菌在內的所有生物普遍存在的生化過程。在我們的日常生活中，我們的DNA受到各種環境和內部壓力的影響，其中一些壓力會導致雙螺旋結構中的兩條鏈斷裂。這可能是災難性的，并導致迫在眉睫的細胞死亡。幸運的是，像人力資源這樣的流程正在不斷修復這種損害。

在HR過程中，螺旋斷裂的兩個暴露的末端中的一個脫落，露出一個暴露的單鏈末端;這就是所謂的切除。然后，一種被稱為RecA的蛋白質(或類似物)與暴露的單鏈和附近的完整雙鏈結合。接下來，蛋白質“搜索”相同的序列。當它找到合適的位置時，它會將單鏈重組成雙螺旋結構，這一過程被稱為鏈入侵。斷裂的DNA鏈隨后使用現有的DNA作為模板進行修復。HR能夠精確修復雙鏈斷裂，以及交換遺傳信息，使其成為生物多樣性的關鍵組成部分。但是HR的確切生化圖譜，包括當RecA同時攜帶單鏈和雙鏈時會發生什么，目前還不清楚。

由東京都大學廣田kouji Hirota教授領導的一個團隊一直在研究像HR這樣的DNA修復機制。在他們最近的工作中，他們試圖測試兩種相互競爭的模型，以了解人力資源發生時會發生什么。在一種情況下，RecA在“同源性搜索”期間解開雙鏈的一部分，在那里它試圖找到鏈入侵發生的正確位置。在第二種情況下，RecA綁定后沒有unwind;只有當鏈侵入發生時，才會發生解卷。

該團隊與東京都醫學科學研究所的一個團隊合作，采用了兩種方法來解決這些問題。首先，他們使用了一種不能分離雙鏈的RecA突變體，即不能解開雙鏈，來觀察這是否會影響DNA的修復。事實證明，這樣做的效果微乎其微。在第二項研究中，他們試圖測量在這個過程的不同階段，鏈中產生了多少扭轉。他們發現，他們能檢測到的**由解繞引起的扭轉發生在同源性搜索完成后，即當鏈入侵發生時。該團隊**次清楚地證明了第二個模型是正確的。

對同源重組的詳細了解對于理解出錯時會發生什么是至關重要的。例如，與乳腺癌相關的因子(BRCA1和BRCA2)也負責將單鏈DNA正確裝載到RAD51(人類版本的RecA)上。這表明，HR問題可能是BRCA1或BRCA2遺傳缺陷患者乳腺癌高發病率的基礎。研究小組希望他們的發現能為癌癥研究帶來新的方向。

這項工作得到了JSPS KAKENHI資助號JP22K06335的支持。

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