分子開關在細菌性痢疾中起核心作用

志賀氏菌屬細菌與眾所周知的大腸桿菌密切相關，是致死性細菌性腹瀉病的第二大常見病因，每年在全世界造成20多萬人死亡。對普通抗生素有抗藥性的菌株不斷爆發。為了更好地控制志賀氏菌和其他致病菌，世界各地的研究人員正在尋找新的治療靶點。來自馬爾堡馬克斯普朗克陸地微生物研究所的研究人員現在已經提供了對細菌基因調控的見解，這同時有助于更好地了解感染能力。

由馬克斯·普朗克陸地微生物研究所的馬克斯·普朗克研究員、Philipps-Universit?t馬爾堡微生物學教授Martin Thanbichler領導的一個研究小組最近發現并闡明了一種新型的分子開關，這種開關控制著細胞分裂過程中遺傳物質的分布。現在看來，同樣的機制對細菌基因的調節也很重要。研究人員研究了引起痢疾的細菌——福氏志賀氏菌的感染過程。他們不僅闡明了潛在調控過程的一個關鍵的新方面，而且還提供了關于細菌如何利用這種機制來控制其感染能力的重要信息。他們的發現可能為對抗這種疾病和相關的細菌病原體開辟了新的途徑。

研究小組幾年前發現的分子開關有一個不尋常的特性:它的激活和失活是基于核糖核苷酸CTP(即RNA構建塊胞苷三磷酸;化學上相關的三磷酸腺苷，ATP，也被稱為生物過程的通用能量載體)。由于水解CTP的能力可能存在于許多細菌蛋白質中，研究人員認為它代表了一種廣泛的、以前未被發現的控制原理。這一原理也可能影響與人類有關的細菌過程。事實上，研究人員發現志賀氏菌中毒力基因的調節是由ctp依賴性開關介導的，該開關是感染過程的核心。

志賀氏菌和相關細菌的感染能力和對抗生素的耐藥性都歸功于一種特殊的特征:質粒，即獨立于實際基因組遺傳或傳遞的環狀DNA分子。早在20年前，就發現了一種名為VirB的蛋白質，它作為一種轉錄因子，控制志賀氏菌毒力質粒上幾個基因簇的轉錄，從而控制志賀氏菌感染人類腸道細胞的能力。盡管經過多年的研究，VirB控制基因表達的機制仍不清楚。

志賀氏菌感染能力的“遠程控制”

值得注意的是，VirB不是一種經典的轉錄因子，但與ctp依賴開關相關的同一類蛋白質有關，這些開關有助于在細胞分裂期間將細菌的遺傳信息順利地分配給子細胞。該研究的**作者薩拉·雅各布(Sara Jakob)解釋說:“VirB與DNA結合的位點離目標基因出奇地遠，而且還不清楚它是如何在如此遙遠的距離上活躍起來的。”

“生物信息學結構預測表明，VirB可能能夠結合CTP。我們的研究表明，它確實使用ctp依賴的開關機制來控制毒力基因的表達，”Martin Thanbichler補充道。使用廣泛的方法方法，研究人員能夠闡明其機制:蛋白質與DNA上的結合位點相互作用，并將自身包裹在DNA分子周圍的環中，CTP將VirB環保持在封閉狀態，就像雙面膠帶一樣。在這種形式下，VirB然后沿著DNA的一側滑動，使結合位點再次被訪問，并允許更多的VirB分子被裝載。然后，它們會修改DNA的結構，使目標基因能夠被讀取。這種依賴ctp的裝載和滑動機制使VirB能夠作為分子開關，在細菌發病過程中遠程控制基因表達。

CTP依賴性是新療法的潛在靶點

“在體外，阻止CTP結合的突變抑制了VirB在DNA上的裝載，抑制了VirB-DNA復合物的形成以及志賀氏菌細胞中毒力基因的表達，”Sara Jakob解釋說。

由于這種類型的開關不會發生在人類身上，因此VirB可能成為特異性抑制志賀氏菌毒力的新療法的靶標，從而能夠更好地治療志賀氏菌病，Martin Thanbichler說:“我們的工作為參與基因調控的ctp依賴性開關提供了**個證據。這表明，這一新發現的調控原理對細菌生物過程的控制具有深遠的意義。

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