分子開關(guān)在細(xì)菌性痢疾中起核心作用

志賀氏菌屬細(xì)菌與眾所周知的大腸桿菌密切相關(guān)，是致死性細(xì)菌性腹瀉病的第二大常見病因，每年在全世界造成20多萬人死亡。對(duì)普通抗生素有抗藥性的菌株不斷爆發(fā)。為了更好地控制志賀氏菌和其他致病菌，世界各地的研究人員正在尋找新的治療靶點(diǎn)。來自馬爾堡馬克斯普朗克陸地微生物研究所的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)提供了對(duì)細(xì)菌基因調(diào)控的見解，這同時(shí)有助于更好地了解感染能力。

由馬克斯·普朗克陸地微生物研究所的馬克斯·普朗克研究員、Philipps-Universit?t馬爾堡微生物學(xué)教授Martin Thanbichler領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組最近發(fā)現(xiàn)并闡明了一種新型的分子開關(guān)，這種開關(guān)控制著細(xì)胞分裂過程中遺傳物質(zhì)的分布。現(xiàn)在看來，同樣的機(jī)制對(duì)細(xì)菌基因的調(diào)節(jié)也很重要。研究人員研究了引起痢疾的細(xì)菌——福氏志賀氏菌的感染過程。他們不僅闡明了潛在調(diào)控過程的一個(gè)關(guān)鍵的新方面，而且還提供了關(guān)于細(xì)菌如何利用這種機(jī)制來控制其感染能力的重要信息。他們的發(fā)現(xiàn)可能為對(duì)抗這種疾病和相關(guān)的細(xì)菌病原體開辟了新的途徑。

研究小組幾年前發(fā)現(xiàn)的分子開關(guān)有一個(gè)不尋常的特性:它的激活和失活是基于核糖核苷酸CTP(即RNA構(gòu)建塊胞苷三磷酸;化學(xué)上相關(guān)的三磷酸腺苷，ATP，也被稱為生物過程的通用能量載體)。由于水解CTP的能力可能存在于許多細(xì)菌蛋白質(zhì)中，研究人員認(rèn)為它代表了一種廣泛的、以前未被發(fā)現(xiàn)的控制原理。這一原理也可能影響與人類有關(guān)的細(xì)菌過程。事實(shí)上，研究人員發(fā)現(xiàn)志賀氏菌中毒力基因的調(diào)節(jié)是由ctp依賴性開關(guān)介導(dǎo)的，該開關(guān)是感染過程的核心。

志賀氏菌和相關(guān)細(xì)菌的感染能力和對(duì)抗生素的耐藥性都?xì)w功于一種特殊的特征:質(zhì)粒，即獨(dú)立于實(shí)際基因組遺傳或傳遞的環(huán)狀DNA分子。早在20年前，就發(fā)現(xiàn)了一種名為VirB的蛋白質(zhì)，它作為一種轉(zhuǎn)錄因子，控制志賀氏菌毒力質(zhì)粒上幾個(gè)基因簇的轉(zhuǎn)錄，從而控制志賀氏菌感染人類腸道細(xì)胞的能力。盡管經(jīng)過多年的研究，VirB控制基因表達(dá)的機(jī)制仍不清楚。

志賀氏菌感染能力的“遠(yuǎn)程控制”

值得注意的是，VirB不是一種經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄因子，但與ctp依賴開關(guān)相關(guān)的同一類蛋白質(zhì)有關(guān)，這些開關(guān)有助于在細(xì)胞分裂期間將細(xì)菌的遺傳信息順利地分配給子細(xì)胞。該研究的**作者薩拉·雅各布(Sara Jakob)解釋說:“VirB與DNA結(jié)合的位點(diǎn)離目標(biāo)基因出奇地遠(yuǎn)，而且還不清楚它是如何在如此遙遠(yuǎn)的距離上活躍起來的。”

“生物信息學(xué)結(jié)構(gòu)預(yù)測表明，VirB可能能夠結(jié)合CTP。我們的研究表明，它確實(shí)使用ctp依賴的開關(guān)機(jī)制來控制毒力基因的表達(dá)，”Martin Thanbichler補(bǔ)充道。使用廣泛的方法方法，研究人員能夠闡明其機(jī)制:蛋白質(zhì)與DNA上的結(jié)合位點(diǎn)相互作用，并將自身包裹在DNA分子周圍的環(huán)中，CTP將VirB環(huán)保持在封閉狀態(tài)，就像雙面膠帶一樣。在這種形式下，VirB然后沿著DNA的一側(cè)滑動(dòng)，使結(jié)合位點(diǎn)再次被訪問，并允許更多的VirB分子被裝載。然后，它們會(huì)修改DNA的結(jié)構(gòu)，使目標(biāo)基因能夠被讀取。這種依賴ctp的裝載和滑動(dòng)機(jī)制使VirB能夠作為分子開關(guān)，在細(xì)菌發(fā)病過程中遠(yuǎn)程控制基因表達(dá)。

CTP依賴性是新療法的潛在靶點(diǎn)

“在體外，阻止CTP結(jié)合的突變抑制了VirB在DNA上的裝載，抑制了VirB-DNA復(fù)合物的形成以及志賀氏菌細(xì)胞中毒力基因的表達(dá)，”Sara Jakob解釋說。

由于這種類型的開關(guān)不會(huì)發(fā)生在人類身上，因此VirB可能成為特異性抑制志賀氏菌毒力的新療法的靶標(biāo)，從而能夠更好地治療志賀氏菌病，Martin Thanbichler說:“我們的工作為參與基因調(diào)控的ctp依賴性開關(guān)提供了**個(gè)證據(jù)。這表明，這一新發(fā)現(xiàn)的調(diào)控原理對(duì)細(xì)菌生物過程的控制具有深遠(yuǎn)的意義。

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。