HIV如何將其遺傳物質(zhì)偷運(yùn)至細(xì)胞核

每年，全世界大約有一百萬人感染人類免疫缺陷病毒（HIV），這種病毒會引起艾滋病。為了復(fù)制并傳播感染，HIV必須將其遺傳物質(zhì)偷運(yùn)到細(xì)胞核中，并將其整合到宿主染色體上。

馬克斯-普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所和麻省理工學(xué)院的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，這種病毒的衣殼已經(jīng)進(jìn)化成一種分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因此，它可以直接突破細(xì)胞核上的關(guān)鍵屏障。這種偷渡方式使得病毒基因組躲過了細(xì)胞質(zhì)中的抗病毒傳感器。

這篇題為“HIV-1 capsids enter the FG phase of nuclear pores like a transport receptor”的論文于1月24日發(fā)表在《Nature》雜志上，有望幫助人們更好地對抗HIV感染。

如今的艾滋病治療方法雖然能夠有效控制病原體，但仍然無法治愈疾病。HIV感染某些免疫細(xì)胞，并劫持它們的遺傳程序，使其復(fù)制自身的遺傳物質(zhì)。被感染的細(xì)胞隨后產(chǎn)生下一代病毒，直到最后被摧毀。艾滋病患者之所以出現(xiàn)免疫缺陷癥狀，是因?yàn)閱适Я舜罅勘緛砜梢詫共《竞推渌≡w的免疫細(xì)胞。

為了利用宿主細(xì)胞的資源，HIV必須穿過細(xì)胞防線將其遺傳物質(zhì)偷運(yùn)到細(xì)胞核中。然而，細(xì)胞核受到嚴(yán)密的保護(hù)。它的核膜可以防止無關(guān)蛋白質(zhì)或有害病毒進(jìn)入細(xì)胞核，也可以防止大分子從細(xì)胞核中逃逸。然而，特定蛋白質(zhì)還是可以進(jìn)出，因?yàn)檫@道屏障并不是密不透風(fēng)的。

核膜上的數(shù)千個(gè)核孔提供了一條通道。在核輸入蛋白和核輸出蛋白的幫助下，它們控制著這些運(yùn)輸過程。這些分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白捕獲帶有分子“通行證”的貨物，并將它們送入核孔通道。核孔能成為高效的分揀和運(yùn)輸機(jī)器，離不開一種“智能”材料。

這種“智能”材料被稱為FG相（FG phase），呈凝膠狀，大多數(shù)大分子都無法穿透。它填充并堵塞了核孔通道。不過，核輸入蛋白和核輸出蛋白可以通過，因?yàn)樗鼈兊谋砻娼?jīng)過優(yōu)化，可以在FG相中滑動。

細(xì)胞的運(yùn)輸能力是很龐大的：單個(gè)核孔每秒可以通過其通道運(yùn)輸1000個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。即使在如此高的運(yùn)輸密度下，核孔的屏障仍能保持完好，并不斷阻止不必要的越界。然而，HIV卻破壞了這種控制。

麻省理工學(xué)院的Thomas Schwartz解釋說："HIV將其基因組包裝成一個(gè)衣殼。基因組一直保留在衣殼內(nèi)，直至到達(dá)細(xì)胞核，因此在通過核孔時(shí)也是如此。不過，這存在一個(gè)尺寸問題。”

核孔通道的寬度為40到60 nm。衣殼的寬度約為60 nm，因此剛好可以擠過核孔。不過，細(xì)胞貨物會被一層轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白覆蓋，至少再增加10 nm。這樣，HIV的衣殼就達(dá)到70 nm，對于核孔來說太大了。

然而，低溫電子斷層掃描顯示，HIV的衣殼進(jìn)入了核孔。“這是如何發(fā)生的，至今仍是一個(gè)謎，”馬克斯-普朗克多學(xué)科研究所的所長Dirk G?rlich談道。

研究人員發(fā)現(xiàn)，HIV的外殼已經(jīng)進(jìn)化成一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其表面類似于核輸入蛋白。這樣，它就可以滑過核孔的FG相。G?rlich解釋說：“這樣，HIV的衣殼就可以在不借助轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的情況下進(jìn)入核孔，同時(shí)也避開了防止病毒入侵細(xì)胞核的保護(hù)機(jī)制。”

他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中成功復(fù)制了FG相。共同**作者、馬克斯-普朗克研究所的Liran Fu表示："在顯微鏡下，FG相表現(xiàn)為微米大小的球體，完全排斥正常蛋白質(zhì)，但實(shí)際上卻吸住了HIV的衣殼及其內(nèi)含物。同樣地，衣殼也被吸進(jìn)了核孔通道。即使在去除所有細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白后，這種情況仍會發(fā)生。”

從另一方面看，HIV的衣殼與穿過核孔的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有本質(zhì)區(qū)別：它將貨物完全包裹起來，這樣其基因組就不容易被細(xì)胞質(zhì)中的抗病毒傳感器發(fā)現(xiàn)。利用這一招，病毒遺傳物質(zhì)可以躲過細(xì)胞的病毒防御系統(tǒng)，而不會被識別和破壞。G?rlich強(qiáng)調(diào)說：“這使其成為與核輸入蛋白和核輸出蛋白并列的另一類分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。”

關(guān)于HIV進(jìn)入細(xì)胞核，目前仍有許多未解之謎，例如衣殼在哪里釋放其內(nèi)含物，以及如何釋放。不過，觀察到病毒衣殼是一種類似核輸入蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也許有一天能幫助人們開發(fā)出更好的艾滋病療法。

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