更安全的伯氏桿菌

科學家們意外地發(fā)現(xiàn)，通常不知道會導致疾病的細菌伯氏考克斯氏體(Coxiella burneti，俗稱Q熱立克次氏體)的弱化形式，自然地獲得了這樣做的能力。C. burnetii在人類中引起Q熱，其弱化形式用于科學目的。隨后，科學家們確定了導致疾病(毒力)能力增加的基因突變，并創(chuàng)造了一種沒有遺傳缺陷的細菌，可以安全地用于研究。這項研究是由美國國立衛(wèi)生研究院下屬的國家過敏和傳染病研究所(NIAID)的科學家以及華盛頓州立大學和北亞利桑那大學的合作者進行的，發(fā)表在《自然通訊》上。

C. burnetii會自然感染家畜，包括山羊、綿羊和牛。這種細菌會導致Q熱，這是一種罕見的人類疾病，在美國每年報告的病例不到1000例。C. burnetii感染風險最高的個體包括農(nóng)民、獸醫(yī)和動物研究人員，因為感染是由吸入受感染動物產(chǎn)品(如糞便、尿液、牛奶和生產(chǎn)產(chǎn)品)污染的粉塵引起的。Q熱的特點是有輕微到嚴重的流感樣癥狀，可以用抗生素治療。病情嚴重的人可能會感染肺部(肺炎)或肝臟(肝炎)。一小部分被感染的人(100人中不到5人)會發(fā)展成一種更嚴重的感染，稱為慢性Q熱，在最初感染后數(shù)月或數(shù)年出現(xiàn)。這種情況需要數(shù)月的抗生素治療，并可能導致死亡。

不同形式的脂多糖(LPS)——一種位于革蘭氏陰性細菌外膜上的大分子，可以深刻地影響細菌引起人類疾病的能力。脂多糖形式的變化被稱為“相位變化”，這對C. burnetii特別重要，因為它有助于確定細菌的毒力。NIAID的科學家和他們的合作者開始確定LPS的長度是如何影響C. burnetii致病能力的。自然界中發(fā)現(xiàn)的C. burnetii(稱為“野生型”)具有很強的毒性，被美國疾病控制和預防中心(CDC)認為是一種特殊的病原體，需要特定的生物安全實驗室能力和研究保障。除了具有完全毒性的九英里I型菌株(NMI)之外，另外兩種形式的C. burnetii通常用于研究目的——沒有一種具有NMI的毒性。這些細菌形式包括:NMC，具有中等毒性，NMII，被認為沒有毒性，其特征是染色體缺失，不可逆地消除了兩個參與LPS生物合成的基因。NMII菌株因其無法致病而不受疾病控制與預防中心選擇劑規(guī)定的約束。

為了研究LPS長度如何影響伯氏桿菌的毒力，研究人員用NMI、NMC或NMII感染豚鼠;所有實驗均在生物安全三級實驗室進行。接種14天后，科學家們意外地在感染了該菌株的4只豚鼠中的3只的脾臟中發(fā)現(xiàn)了NMII分離株，這表明細菌在動物體內(nèi)傳播，而不是立即被清除。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，NMII分離株具有一種未被識別的LPS修飾形式，有助于產(chǎn)生細長的LPS，因此與NMC菌株具有相似的毒性。為了確定LPS延長是否**于動物模型，研究人員在細胞培養(yǎng)中傳代或培養(yǎng)NMII超過50周。同樣，NMII菌株表現(xiàn)出LPS反應性，表明獲得性毒力。根據(jù)他們的分析，研究人員確定NMII細菌具有特定的基因突變，導致LPS延伸并增強菌株的致病潛力。為了解決潛在的安全問題，科學家們創(chuàng)造了一種名為NMII- e的NMII菌株，刪除了特定的基因，并發(fā)現(xiàn)這種菌株不會產(chǎn)生相同的LPS效果。

這組作者說，這些發(fā)現(xiàn)對C. burnetii的實驗室工作、診斷敏感性和疫苗開發(fā)具有啟示意義。具體地說，NMII菌株自然恢復到毒性更強的形式的能力表明，使用該菌株的個人研究人員應該在更高的生物安全水平條件下進行工作。重要的是，他們指出，這項工作證明了選擇制劑計劃的成功，以及在進行重要科學研究時安全替代品的進步。

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