研究揭示，自閉癥相關的ANK2和SCN2A蛋白產物如何調節樹突興奮性

根據今天發表在《神經元》上的一項研究，自閉癥相關基因ANK2的突變可能會阻止另一個與自閉癥密切相關的基因SCN2A的蛋白產物——Nav1.2鈉離子通道——錨定到樹突，從而影響樹突興奮性。這項工作揭示了兩個基因之間以前未知的相互作用，在將來的治療方案中可能有多種方式進行靶向治療。

鈉離子通道及其錨蛋白支架伙伴的功能障礙都與神經發育障礙有關，包括自閉癥譜系障礙(ASD)。SCN2A編碼Nav1.2，這是一種在樹突中富集的鈉離子通道。與軸突中的鈉通道不同，鈉通道向其他神經元發送脈沖，而Nav1.2將脈沖反向發送，這樣突觸就可以根據神經元的活動調整強度。SCN2A和編碼錨蛋白ANK B的基因（Ankyrin-B，Ank2）均與ASD有很強的相關性。最近已有研究表明，自閉癥相關的Scn2a單倍劑量不足會損害新皮質錐體細胞的樹突興奮性和突觸功能。但Nav1.2是如何連接到樹突上的，此前一直不清楚。許多人認為它鎖定在ANK G上，ANK G是一種連接軸突鈉離子通道的支架蛋白，不同于ANK B。

新研究發現，缺少ANK2拷貝的小鼠和缺少SCN2A拷貝的小鼠表現出相似的神經元變化——包括樹突的興奮性減弱，這提示這兩種蛋白質可能共同調節突觸的可塑性。來自加州大學等地的研究人員證實，Nav1.2鈉通道錨定在ANKB上，ANKB是ANK2的蛋白質產物。ANKB對于將NaV1.2錨定到小鼠新皮質神經元的樹突膜是必不可少的，并且在Scn2a+/?條件下，Ank2表型的單倍不足會導致固有的樹突興奮性和突觸缺陷。這些結果在兩個主要的ASD風險基因之間建立了直接的、趨同的聯系，并加強了一個新興的框架，即新皮質錐體細胞樹突狀功能障礙可能有助于神經發育障礙的病理生理。

文章要點：

? 錨蛋白Ankyrin-B (Ank2)在新皮質錐體細胞樹突中表達
? 錨蛋白Ankyrin-B (Ank2)將鈉離子通道NaV1.2 (Scn2a)錨定到樹突膜上
? Ank2或Scn2a的單倍性不足會損害樹突的興奮性
? 共享功能提示樹突功能障礙與ASD病因有關

“從基礎科學的角度來看，這是一個突破，”杜克大學(Duke University)分子生物學教授Vann Bennett評價說（他沒有參與這項工作）“我和其他許多人都是在錯誤的假設下運作的。這顯然讓我們大開眼界。”

“我們對SCN2A研究得越多，就越能意識到其相互作用的重要性，”加州大學舊金山分校神經學副教授、聯合首席研究員Kevin Bender說。“這是一個關鍵基因，所以如果我們利用SCN2A的線索，我們可能會更多地了解自閉癥的實際機制。”

培養神經元的Nav1.2抗體染色顯示，當小鼠約1周齡時，鈉通道從軸突向樹突遷移。當研究小組對支架蛋白進行染色時，ANKB而不是ANKG出現在與Nav1.2相同的樹突位置。在缺乏ANK2另一副本（突變）的小鼠神經元中，鈉離子通道沒有重新安置到樹突上。這些樹突釋放的鈣更少，表明興奮性降低。研究小組推測，在ANK2突變的人身上可能不會發生鈉通道從軸突向樹突這種重新定位。這相當于在人類一歲的年齡時，一些孩子錯過了發育的里程碑，被診斷為自閉癥。“這(時機)非常吻合。“

小鼠的神經元活動記錄顯示，缺乏ANK2的小鼠突觸后興奮電流的頻率低于野生型小鼠。這些神經元形成的突觸具有較少的AMPA受體，這表明這些連接是不活躍的。樹突的變化可能會抑制突觸的可塑性。在典型情況下，當突觸的活動產生動作電位時，突觸就會增強——這一過程被稱為長期增強(LTP)。缺少ANK2的小鼠的神經元活動不會觸發LTP。可能是由于較少的Nav1.2向后發送動作電位，所以突觸不“知道”它的活動是否產生了沖動。

Krembil研究所(Krembil Research Institute)的資深科學家Karun Singh表示:“這是謎團中非常重要的一塊。”Singh沒有參與這項研究。“樹突興奮性并沒有受到太多關注，但這可能會鼓勵其他人探索這一途徑。”盡管這項研究提供了確鑿的證據，證明這兩個基因聯合起來調節樹突活動，但ANKB可能對其他神經元通路也有貢獻。“我認為這只是冰山一角。”

Paul Jenkins是密歇根大學藥理學和精神病學助理教授，他表示Ankyrins，包括ANKB和ANKG的蛋白質家族，“就像通道的停車位，” 但“在發育初期，沒有任何停車位”。提高ANKB的治療策略可以使任何一種基因突變的人受益。“如果你提高樹突膜上的錨蛋白水平，我們現在有更多的停車位供鈉離子通道錨定。即使是SCN2A單倍體缺陷也可以通過招募更多的通道來治療。”

另一種方法可能是使用小分子來穩定相互作用。在與其他小組的合作下，研究人員正在使用機器學習來試圖識別這些分子。他們還希望揭示離子通道拴系是如何被調節的。到目前為止，還不清楚錨蛋白家族——它們的結合位點幾乎相同——是如何區分不同神經元中的通道的。

新的發現也有助于今后更多的努力——將與自閉癥有關的100多個基因聯合起來以確定共同的功能途徑。長期以來，SC2NA似乎是一個異類，但這項新研究表明，就像許多其他與自閉癥相關的基因一樣，它可能在突觸功能中起著重要作用。

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