低劑量鎘(一種劇毒金屬)對氣道上皮細胞的影響

接觸香煙煙霧與慢性阻塞性肺疾病的發(fā)展和嚴重程度有關，慢性阻塞性肺疾病是全世界第三大死亡原因。

每根香煙的煙霧中含有2至3微克鎘，鎘是一種劇毒金屬和環(huán)境污染物。燃燒煙草會釋放出氧化鎘，氧化鎘會被煙霧中的微粒吸附，進入肺部深處。此外，人體無法清除長期吸煙者體內(nèi)積累的鎘。

在一項科學報告研究中，阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員展示了低劑量鎘如何在肺上皮細胞中產(chǎn)生有害應激，他們的發(fā)現(xiàn)強調(diào)了鎘暴露和隨后的肺損傷的潛在治療靶點。

該研究由UAB醫(yī)學系教授Veena Antony醫(yī)學博士領導，重點關注microRNA-381，以及肺組織樣本和氣道上皮細胞中氯離子通道基因ANO1的表達。ANO1有助于在氣道中產(chǎn)生粘液;但慢性肺病患者粘液分泌過多會導致氣道增厚和粘液堵塞，從而加重病情。因此，ANO1過表達可加重COPD。

UAB的研究人員比較了9名“從不”吸煙者的肺組織樣本，他們沒有吸煙史，以及13名“曾經(jīng)”吸煙者的肺組織樣本，他們有15到25包年的吸煙史。一年一包通常被定義為每天吸一包煙，持續(xù)一年。研究人員發(fā)現(xiàn)，與“從不”吸煙者相比，“曾經(jīng)”吸煙者氣道上皮細胞中ANO1表達上調(diào)。

同樣，來自一名非COPD受試者和一名COPD吸煙者的支氣管肺泡灌洗液中的氣道上皮細胞在COPD受試者細胞中顯示出更高的ANO1表達。

研究人員接下來測試了極低劑量的鎘對正常人類氣道上皮細胞的直接影響。這些細胞生長在氣液界面上，使氣道細胞能夠正常分化。在液層中暴露0.5或1.0微摩爾氯化鎘兩周后，ANO1的表達增加了12至14倍。

MicroRNAs具有通過直接與基因mRNA序列相互作用而下調(diào)基因表達的能力。UAB團隊使用計算機軟件分析鑒定出microRNA-381是與ANO1 mrna相互作用最多的microRNA，這表明microRNA-381是ANO1的負調(diào)節(jié)因子。已知一些重金屬對microrna具有負調(diào)控作用。

Antony等利用合成的microRNA-381抑制劑抑制COPD患者原代人氣道上皮細胞中microRNA-381的表達，發(fā)現(xiàn)ANO1表達顯著上調(diào)。相反，在這些細胞中添加microRNA-381模擬物(一種合成的RNA，其作用類似于microRNA-381，以增加負調(diào)控的數(shù)量)會降低ANO1的表達。這些結(jié)果強化了UAB研究人員提出的鎘負調(diào)控microRNA-381表達上調(diào)氣道上皮細胞ANO1表達的前提。

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)，即使COPD受試者的原代人氣道上皮細胞也暴露于1微摩爾氯化鎘中，microRNA-381抑制劑仍然上調(diào)ANO1，而模擬物仍然下調(diào)ANO1。

安東尼說:“我們從涉及上皮細胞低劑量鎘暴露的實驗中觀察到，ANO1是miR-381的直接靶點，miR-381在低劑量鎘暴露時被下調(diào)。”“因此，香煙引起的鎘毒性可能在非常低的濃度下改變細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)機制，并且存在肺部疾病的人接觸鎘可能會增加對感染和環(huán)境過敏原的易感性，從而產(chǎn)生附加或不利影響。

“鎘、microRNA-381和ANO1的相互作用表明，microrna可能作為鎘暴露和隨后的肺損傷的潛在治療靶點，有待進一步探索。”

在UAB, Antony擁有環(huán)境醫(yī)學的特聘教授，指導超級基金研究中心，并且是肺部，過敏和重癥監(jiān)護醫(yī)學部門的成員。

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