抗衰老CAR - T細(xì)胞對(duì)年齡相關(guān)代謝功能障礙的預(yù)防和持久功效

近年來(lái)，嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞已經(jīng)改變了血癌的治療方法。而且有積極的跡象表明，這種“活的藥物”可以用來(lái)治療其他疾病，比如自身免疫性疾病。

現(xiàn)在，由紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)和冷泉港實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室研究表明，這些工程免疫細(xì)胞也有望治療一些與衰老有關(guān)的疾病，特別是那些由衰老細(xì)胞(由于年齡或損傷而停止分裂的細(xì)胞)積累引起的疾病。

根據(jù)研究小組發(fā)表在《自然衰老》雜志上的研究結(jié)果，針對(duì)衰老細(xì)胞的CAR - T細(xì)胞輸注不僅能夠改善老年小鼠和因高脂肪飲食而過早衰老的小鼠的代謝功能，而且給年輕健康的小鼠單劑量也有助于防止晚年的代謝衰退。

“當(dāng)你聽到' CAR - T細(xì)胞療法'時(shí)，你會(huì)想到'癌癥' -這是有道理的，它是在MSK這樣的地方首創(chuàng)的，”MSK斯隆凱特琳研究所癌癥生物學(xué)和遺傳學(xué)項(xiàng)目主席，資深研究作者斯科特·洛博士說。“但我們學(xué)到的是，這種設(shè)計(jì)免疫細(xì)胞來(lái)靶向疾病的方法有更廣泛的可能性。”

CAR - T治療改善小鼠代謝功能

在這項(xiàng)研究中，年輕的老鼠被喂食高脂肪食物兩個(gè)月，這使它們肥胖并引起代謝壓力。在注射了實(shí)驗(yàn)性CAR - T細(xì)胞后，小鼠的體重降低了，空腹血糖水平提高了，葡萄糖和胰島素耐受性也得到了改善，盡管它們繼續(xù)吃高脂肪的食物。它們的胰腺、肝臟和脂肪組織中的衰老細(xì)胞也比對(duì)照組的老鼠少。在老年老鼠身上也看到了類似的結(jié)果，它們的代謝功能由于自然衰老而下降。

接受治療的老年小鼠甚至在運(yùn)動(dòng)時(shí)需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能感到疲憊。而且這種方法似乎沒有產(chǎn)生任何明顯的副作用。

科學(xué)家們指出，除了提高小鼠的“健康壽命”(即它們保持健康和無(wú)疾病的時(shí)間)外，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定這種方法是否能延長(zhǎng)小鼠的壽命。

“我們正在繼續(xù)從生物學(xué)的角度了解衰老的新情況，”洛博士說。“這需要時(shí)間，但我們有興趣與行業(yè)合作伙伴合作，將實(shí)驗(yàn)室研究成果轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)。”

Lowe博士說，有許多與衰老和慢性炎癥相關(guān)的疾病可能會(huì)有所幫助，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、骨關(guān)節(jié)炎、代謝綜合征，甚至某些神經(jīng)退行性疾病。

除了Lowe博士的實(shí)驗(yàn)室，免疫學(xué)家Michel Sadelain醫(yī)學(xué)博士和他的實(shí)驗(yàn)室成員是這項(xiàng)研究的主要合作者。Sadelain博士是CAR - T細(xì)胞療法發(fā)展的先驅(qū)，他最近被授予2024年生命科學(xué)突破獎(jiǎng)。

這項(xiàng)研究是由insamims Fernández-Maestre和Corina Amor Veg

Fernández-Maestre是MSK內(nèi)科醫(yī)生兼科學(xué)家Ross Levine(醫(yī)學(xué)博士)實(shí)驗(yàn)室的研究生，Corina Amor Vegas(醫(yī)學(xué)博士)是Lowe實(shí)驗(yàn)室的前研究生，現(xiàn)在在冷泉港領(lǐng)導(dǎo)她自己的實(shí)驗(yàn)室，也是這篇論文的通訊作者。

CAR - T靶向衰老細(xì)胞

老年小鼠肝臟的顯微鏡圖像，顯示慢性炎癥的跡象(暗紫色的細(xì)胞群)。

衰老細(xì)胞是一種受損的細(xì)胞，它們已經(jīng)進(jìn)入了一種保護(hù)性的關(guān)閉模式，在這種模式下，它們停止分裂，并主動(dòng)向免疫系統(tǒng)發(fā)送“幫助我”的信號(hào)。在傷口愈合和防止癌癥中發(fā)生的失控細(xì)胞分裂等情況下，這可能有一些短期的好處，但隨著人們年齡的增長(zhǎng)，衰老細(xì)胞的積累也可能導(dǎo)致慢性炎癥。

2020年，MSK的研究人員在衰老細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一種分子，這種分子在其他類型的細(xì)胞上基本不存在。這使得他們能夠設(shè)計(jì)出能夠識(shí)別并攻擊這種特定分子的CAR - T細(xì)胞，這種分子被稱為尿激酶纖溶酶原激活劑受體(uPAR)。根據(jù)他們發(fā)表在《自然》雜志上的研究結(jié)果，該團(tuán)隊(duì)成功地在幾種不同的衰老相關(guān)疾病的小鼠模型中測(cè)試了這種方法，包括癌癥和肝纖維化。

這項(xiàng)新的研究進(jìn)一步證明，抗衰老(衰老靶向)細(xì)胞療法可以改善與衰老相關(guān)的癥狀。

Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所研究員Lowe博士指出，靶向upar的CAR - T細(xì)胞為目前正在研究的清除衰老細(xì)胞的更傳統(tǒng)的小分子藥物提供了一種替代方案。

“目前的小分子藥物面臨的挑戰(zhàn)之一是，許多藥物對(duì)衰老的作用機(jī)制還沒有很好的理解。其中很多都是經(jīng)過改造的抗癌藥物，具有很大的毒性。”

這類藥物也必須反復(fù)服用。

“然而，T細(xì)胞有能力發(fā)展記憶，并在你的體內(nèi)持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間，這與化學(xué)藥物非常不同，”Amor Vegas博士指出，他也是早期研究的**作者之一。“有了CAR - T細(xì)胞，你就有可能得到這一種治療，然后就可以了。對(duì)于慢性疾病來(lái)說，這是一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)。想想那些每天需要多次治療的患者，而不是你只注射一次，然后你就可以堅(jiān)持多年。”

此外，有了細(xì)胞療法，就有可能設(shè)計(jì)出安全的功能來(lái)減輕副作用，同時(shí)針對(duì)細(xì)胞表面的多個(gè)分子——減少它們攻擊健康細(xì)胞的機(jī)會(huì)。

與使用CAR - T細(xì)胞對(duì)抗癌癥不同的挑戰(zhàn)

通過這些實(shí)驗(yàn)，研究小組能夠證明:upar陽(yáng)性細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，并顯著促進(jìn)組織中與衰老相關(guān)的功能障礙;靶向upar的CAR - T細(xì)胞能有效消除小鼠衰老細(xì)胞，無(wú)重大副作用;在正常的衰老和飲食相關(guān)的代謝疾病中，給予治療可以改善代謝健康。

小鼠通常能活兩年左右，研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠從青年到老年的過程中，靶向upar的CAR - T細(xì)胞在小鼠體內(nèi)持續(xù)增殖超過15個(gè)月。

“在某些方面，使用CAR - T細(xì)胞治療與年齡相關(guān)的疾病與使用這些療法治療癌癥存在明顯的挑戰(zhàn)，”Lowe博士說。“如果只有少數(shù)癌細(xì)胞在治療中存活下來(lái)，它們可能會(huì)繼續(xù)分裂，使腫瘤復(fù)發(fā)。由于衰老細(xì)胞不分裂，清除大部分細(xì)胞(但不是全部)仍然會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的好處。”

盡管如此，對(duì)于那些致死率低于癌癥的疾病，開發(fā)治療方法仍有很高的安全門檻。

“我們繼續(xù)開發(fā)新的策略來(lái)設(shè)計(jì)細(xì)胞療法，使其毒性更小，成本更低，”Sadelain博士說。“這些努力無(wú)疑將在未來(lái)幾年擴(kuò)大CAR - T細(xì)胞療法可以治療的疾病清單。”

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