抗衰老CAR - T細胞對年齡相關代謝功能障礙的預防和持久功效

近年來，嵌合抗原受體(CAR) T細胞已經改變了血癌的治療方法。而且有積極的跡象表明，這種“活的藥物”可以用來治療其他疾病，比如自身免疫性疾病。

現在，由紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)和冷泉港實驗室領導的實驗室研究表明，這些工程免疫細胞也有望治療一些與衰老有關的疾病，特別是那些由衰老細胞(由于年齡或損傷而停止分裂的細胞)積累引起的疾病。

根據研究小組發表在《自然衰老》雜志上的研究結果，針對衰老細胞的CAR - T細胞輸注不僅能夠改善老年小鼠和因高脂肪飲食而過早衰老的小鼠的代謝功能，而且給年輕健康的小鼠單劑量也有助于防止晚年的代謝衰退。

“當你聽到' CAR - T細胞療法'時，你會想到'癌癥' -這是有道理的，它是在MSK這樣的地方首創的，”MSK斯隆凱特琳研究所癌癥生物學和遺傳學項目主席，資深研究作者斯科特·洛博士說。“但我們學到的是，這種設計免疫細胞來靶向疾病的方法有更廣泛的可能性。”

CAR - T治療改善小鼠代謝功能

在這項研究中，年輕的老鼠被喂食高脂肪食物兩個月，這使它們肥胖并引起代謝壓力。在注射了實驗性CAR - T細胞后，小鼠的體重降低了，空腹血糖水平提高了，葡萄糖和胰島素耐受性也得到了改善，盡管它們繼續吃高脂肪的食物。它們的胰腺、肝臟和脂肪組織中的衰老細胞也比對照組的老鼠少。在老年老鼠身上也看到了類似的結果，它們的代謝功能由于自然衰老而下降。

接受治療的老年小鼠甚至在運動時需要更長的時間才能感到疲憊。而且這種方法似乎沒有產生任何明顯的副作用。

科學家們指出，除了提高小鼠的“健康壽命”(即它們保持健康和無疾病的時間)外，還需要進一步的研究來確定這種方法是否能延長小鼠的壽命。

“我們正在繼續從生物學的角度了解衰老的新情況，”洛博士說。“這需要時間，但我們有興趣與行業合作伙伴合作，將實驗室研究成果轉化為臨床試驗。”

Lowe博士說，有許多與衰老和慢性炎癥相關的疾病可能會有所幫助，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、骨關節炎、代謝綜合征，甚至某些神經退行性疾病。

除了Lowe博士的實驗室，免疫學家Michel Sadelain醫學博士和他的實驗室成員是這項研究的主要合作者。Sadelain博士是CAR - T細胞療法發展的先驅，他最近被授予2024年生命科學突破獎。

這項研究是由insamims Fernández-Maestre和Corina Amor Veg

Fernández-Maestre是MSK內科醫生兼科學家Ross Levine(醫學博士)實驗室的研究生，Corina Amor Vegas(醫學博士)是Lowe實驗室的前研究生，現在在冷泉港領導她自己的實驗室，也是這篇論文的通訊作者。

CAR - T靶向衰老細胞

老年小鼠肝臟的顯微鏡圖像，顯示慢性炎癥的跡象(暗紫色的細胞群)。

衰老細胞是一種受損的細胞，它們已經進入了一種保護性的關閉模式，在這種模式下，它們停止分裂，并主動向免疫系統發送“幫助我”的信號。在傷口愈合和防止癌癥中發生的失控細胞分裂等情況下，這可能有一些短期的好處，但隨著人們年齡的增長，衰老細胞的積累也可能導致慢性炎癥。

2020年，MSK的研究人員在衰老細胞表面發現了一種分子，這種分子在其他類型的細胞上基本不存在。這使得他們能夠設計出能夠識別并攻擊這種特定分子的CAR - T細胞，這種分子被稱為尿激酶纖溶酶原激活劑受體(uPAR)。根據他們發表在《自然》雜志上的研究結果，該團隊成功地在幾種不同的衰老相關疾病的小鼠模型中測試了這種方法，包括癌癥和肝纖維化。

這項新的研究進一步證明，抗衰老(衰老靶向)細胞療法可以改善與衰老相關的癥狀。

Howard Hughes醫學研究所研究員Lowe博士指出，靶向upar的CAR - T細胞為目前正在研究的清除衰老細胞的更傳統的小分子藥物提供了一種替代方案。

“目前的小分子藥物面臨的挑戰之一是，許多藥物對衰老的作用機制還沒有很好的理解。其中很多都是經過改造的抗癌藥物，具有很大的毒性。”

這類藥物也必須反復服用。

“然而，T細胞有能力發展記憶，并在你的體內持續很長一段時間，這與化學藥物非常不同，”Amor Vegas博士指出，他也是早期研究的**作者之一。“有了CAR - T細胞，你就有可能得到這一種治療，然后就可以了。對于慢性疾病來說，這是一個巨大的優勢。想想那些每天需要多次治療的患者，而不是你只注射一次，然后你就可以堅持多年。”

此外，有了細胞療法，就有可能設計出安全的功能來減輕副作用，同時針對細胞表面的多個分子——減少它們攻擊健康細胞的機會。

與使用CAR - T細胞對抗癌癥不同的挑戰

通過這些實驗，研究小組能夠證明:upar陽性細胞隨著年齡的增長而增加，并顯著促進組織中與衰老相關的功能障礙;靶向upar的CAR - T細胞能有效消除小鼠衰老細胞，無重大副作用;在正常的衰老和飲食相關的代謝疾病中，給予治療可以改善代謝健康。

小鼠通常能活兩年左右，研究發現，在小鼠從青年到老年的過程中，靶向upar的CAR - T細胞在小鼠體內持續增殖超過15個月。

“在某些方面，使用CAR - T細胞治療與年齡相關的疾病與使用這些療法治療癌癥存在明顯的挑戰，”Lowe博士說。“如果只有少數癌細胞在治療中存活下來，它們可能會繼續分裂，使腫瘤復發。由于衰老細胞不分裂，清除大部分細胞(但不是全部)仍然會對健康產生實質性的好處。”

盡管如此，對于那些致死率低于癌癥的疾病，開發治療方法仍有很高的安全門檻。

“我們繼續開發新的策略來設計細胞療法，使其毒性更小，成本更低，”Sadelain博士說。“這些努力無疑將在未來幾年擴大CAR - T細胞療法可以治療的疾病清單。”

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。