新發現！一種可延長ALS小鼠模型壽命的新化合物

德克薩斯大學西南分校分子生物學教授張春立博士課題組確定了一種實驗性分子化合物，可以提高肌萎縮側索硬化癥(致命的神經退行性疾病)的細胞模型和小鼠模型的存活率。他們的研究結果發表在《 Cell Death & Disease》雜志上，為ALS的潛在治療發展提供了希望，目前尚無有效的治療方法。

“這項研究將通過為未來的研究提供一種領先的化合物和信號通路，顯著推進ALS領域的發展，”研究負責人張春立博士說，他是UT西南大學生物醫學研究的分子生物學教授和W.W. Caruth博士。張博士也是悉尼大學Peter O 'Donnell腦研究所的研究員。

肌萎縮性側索硬化癥，也被稱為Lou Gehrig 's病，影響著全球數十萬人。ALS發病于中年，隨著時間的推移會殺死運動神經元，逐漸剝奪患者行走、說話、吞咽和呼吸的能力。張博士解釋說，診斷后的預期壽命是2到5年，盡管幾十年的研究并沒有改變。

為了尋找可能延長ALS患者生命的潛在療法，張博士和他的同事們在ALS細胞模型上測試了藥物庫中的化合物。由于不可能直接從ALS患者身上采集運動神經元樣本，以前的研究主要使用來自多能干細胞的神經元。然而，張博士說，這些神經元被重置到胚胎階段，失去了與年齡相關的變化。

在這項新研究中，研究人員使用了一種不同的方法，將ALS患者的皮膚細胞轉化為帶有衰老痕跡的運動神經元，提供了一個更真實的模型。在給這些細胞注入大約2000種化合物后，研究人員發現了一種很有前景的化合物，他們將其命名為Hit3。這種化合物逆轉了一些細胞與ALS相關的形態學變化，使它們生長出更大的細胞體，在其延伸中發展出更復雜的分支，與肌肉細胞形成更多的連接，并且比未接受Hit3的細胞壽命更長。

仔細觀察發現，Hit3作用于一種叫做MAP4Ks的細胞蛋白，這種蛋白在細胞對壓力的反應中起著關鍵作用。一旦被激活，MAP4Ks就會調控一系列參與這一作用的其他蛋白質，這一分子途徑似乎對決定運動神經元的存活或死亡至關重要，并與ALS和其他神經退行性疾病有關。

為了確定控制這一途徑對ALS動物模型的影響，研究人員給SOD1基因突變的小鼠注射了一種與Hit3相關的化合物MAP4Ki。SOD1基因被認為是ALS最具侵襲性的形式。沒有接受這種化合物的鼠運動神經元急劇減少，平均死亡時間為129天。然而，接受MAP4Ki治療的小鼠維持了更多的運動神經元，壽命延長了10天。

張博士說:“盡管MAP4Ki只延長了一小段時間的生存期，但我們的研究結果表明，阻斷MAP4K途徑的治療方法有一天可能會在治療上有用。”

因為MAP4Ki還沒有經過優化用于制藥——它降解很快，不能穿過血腦屏障，限制了它的吸收——這種化合物有很大的空間可以通過化學操作來提高它的活性。此外，他指出，由于靶向MAP4K通路已經顯示出前景，研究人員最終可以開發出其他旨在更成功地影響該通路的藥物。希望這有可能延長ALS患者的壽命。

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