研究發現了與神經元死亡、線粒體運輸有關的分子機制

人腦是一個器官，它消耗了人體所需能量的20%到25%。這種對神經元功能的高能量需求取決于每個神經元中線粒體的運輸和精確分布，線粒體是產生能量的細胞器。現在，發表在《科學信號》(Science Signaling)雜志上的一項研究**發現了一種調節神經元內線粒體運輸和神經元死亡的分子復合物。這種復合物只存在于最進化的哺乳動物中，它的發現可能有助于找到新的治療靶點，以治療神經退行性疾病，如帕金森氏癥、神經肌肉疾病，甚至某些類型的腫瘤。

這項研究是在動物模型和細胞培養上進行的，由巴塞羅那大學和巴塞羅那大學神經科學研究所(UBneuro)以及神經退行性疾病生物醫學研究網絡中心(CIBERNED)的Eduardo Soriano教授以及西班牙國家研究委員會(CSIC)和巴塞羅那分子生物學研究所(ibnb -CSIC)成員Anna María Aragay研究員領導。

這篇文章的**作者是Ismael Izquierdo-Villalba (ibm - csic)、Serena Mirra和Yasmina Manso (UB-CIBERNED)，多諾斯蒂亞大學醫院的Adolfo López de Munain、巴塞羅那自治大學(UAB)的Xavier Navarro。

為神經元功能提供能量

“在神經元中，線粒體的運輸過程是決定性的，因為這些細胞器必須沿著所有的軸突和樹突(神經元的延伸)存在，為神經傳遞和神經元功能提供能量，這些過程需要大量的能量。“這種巨大的消耗取決于神經元內線粒體的特定和精確分布，”索里亞諾說，他是這項研究的聯合主任，也是UB生物學院細胞生物學、生理學和免疫學系的成員。

研究表明，Alex3/Gαq線粒體復合體與線粒體機制相互作用，沿神經元軸突和樹突分布和運輸這些細胞器。這一過程取決于Gq蛋白與Alex3線粒體蛋白的相互作用。

“我們**發現，Alex3/Gαq不僅對轉運和線粒體功能至關重要，而且對神經元生理、運動控制和神經元活力也至關重要。如果這個系統失活——例如，在中樞神經系統中缺乏Alex3蛋白的老鼠身上——線粒體運輸就會減少，樹突和軸突的分支就會減少，這就會導致運動缺陷，甚至神經元死亡，”該研究的聯合主任Aragay說。

該研究的作者此前曾在其他文章中描述過Alex3和Gαq蛋白調節線粒體運輸。然而，他們不知道這些是如何相互作用的，也不知道哪些分子機制參與了這個過程。

根據這項研究，Alex3/Gαq線粒體復合體的相互作用是通過G蛋白偶聯受體(GPCR)調節的。這些受體有許多分子-神經遞質，激素，大麻素等-在生物體中具有不同的功能。

“gpcr的激活不僅改變了線粒體的分布，而且改變了它的功能，作為一個顯著的影響，神經元的生長和生存能力。我們的研究表明，一般來說，這些與這些受體相互作用的分子可以通過GPCR調節線粒體生物學的幾個方面。”專家指出。

控制受體來對抗人類疾病

雖然其作用機制尚不清楚，但似乎Alex3蛋白發揮的不同功能可能與許多病理有關。例如，Alex3基因的缺失——DNA片段的丟失——似乎促進了某些腫瘤(上皮性癌癥)的發展。在其他情況下，其表達的缺失或抑制對某些腫瘤(肝癌)具有保護作用。

除了與癌癥有關外，Alex3蛋白的一些基因變異及其基因家族還與神經退行性疾病(尤其是帕金森病)、睡眠呼吸暫停和代謝性疾病有關。

“在數千個人類基因組的數據庫中尚未發現失活突變，這一事實表明Alex3基因具有相關功能。該研究的合著者、UB生物醫學研究所(IBUB)和罕見病網絡生物醫學研究中心(CIBERER)遺傳學、微生物學和統計學部門成員Gemma Marfany教授說:“它在生物體中不可能完全喪失，它將被發現為腫瘤中的體細胞突變。”

“此外，人類編碼Gαq基因的突變會導致運動障礙、認知缺陷、智力殘疾和癲癇”，Aragay指出。作者強調，這些數據顯示了識別的復合物與神經元功能的相關性。

“能夠通過GPCR受體從細胞外控制線粒體生物學是一個很大的優勢。目前，許多特定分子激活或抑制這些受體，因此在這些細胞器缺陷的疾病(例如線粒體或神經肌肉疾病)或代謝抑制具有積極治療作用的病理(例如癌癥)中，探索控制線粒體定位和生物學的可能性是很重要的。”

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